2016年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學》考前強化講義(9)

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　　選擇性雌激素受體調節(jié)劑

　　選擇性雌激素受體調節(jié)劑專指在某些組織呈現雌激素受體拮抗作用，而在其他組織呈現雌激素受體激動作用的藥物。不同藥物的組織選擇性有差異。這些藥物的化學結構均為三苯乙烯類化合物。 枸櫞酸他奠昔芬(Tamoxifen Citrate)及枸櫞酸托瑞米芬(Toremifene Citrate)。鹽酸雷洛昔芬(Raloxifene Hydrochloride)。

　　孕激素和甾體避孕藥

　　1.孕激素的結構

　　孕激素在化學結構上屬于孕甾烷類，3位和20位帶有羥基或羰基。內源性孕激素以黃體酮活性最強。此外，還有17α-羥基黃體酮、5β-孕甾烷-3α，20a-二醇和孕烯醇酮等，但活性都比黃體酮弱得多。

　　2.孕激素的穩(wěn)定性及代謝特點

　　黃體酮極易在肝臟代謝，主要代謝產物是5β-孕甾烷-3α，20a-二醇，代謝過程包括了4、5位雙鍵的還原，3位、20位羰基的還原和6位α-羥基化的產物。由于黃體酮口服后被迅速代謝失活，所以只能肌內注射油劑或使用栓劑。因此口服有效就成為當初孕激素類藥物研究的初級目標。在6位及l(fā)7位引入基團，因立體障礙可使黃體酮代謝受阻，可極大地延長體內半衰期，并具有口服活性，如己酸羥孕酮。在6位引入雙鍵、鹵素或甲基還可增強活性，得到一批黃體酮衍生物類強效口服孕激素藥物，如醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮等。

　　3.雄激素結構改造得到的甾體避孕藥

　　在對睪酮進行結構改造以尋找口服有效的雄激素時，意外發(fā)現在睪酮引入17a-乙炔基導致雄激 素活性減弱而具有孕激素活性，且口服有效。此化合物為炔孕酮(妊娠素)，口服活性比黃體酮強l5倍。接著發(fā)現，炔孕酮的19-CH3并非孕激素活性所必需，將其去除后得到的炔諾酮，口服孕激素活性增強5倍，而雄激素活性進一步降低一半。將炔諾酮酯化后成為前藥，如醋酸炔諾酮和庚酸炔諾酮，具有長效作用，后者油劑注射一次可持效l個月。在炔諾酮的l8位延長一個甲基得到炔諾孕酮，活性比炔諾酮增強l0倍以上，是目前此類藥物的典型代表。當初得到的是消旋體，后發(fā)現其右旋體是無效的，而左旋體才是活性異構體，稱左炔諾孕酮�，F在已經形成了睪酮衍生物類口服孕激素藥物。

　　4.孕激素類代表藥物

　　黃體酮CProgesterone)為白色或類白色的結晶性粉末，無臭，無味。在三氯甲烷中極易溶解，在乙醇、乙醚或植物油中溶解，在水中不溶。

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