2014執(zhí)業(yè)藥師《藥學(xué)專業(yè)一》藥理學(xué)：第三十二章

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　　第三十二章抗惡性腫瘤藥

　　一、細(xì)胞增殖周期及其與化療藥物關(guān)系

　　1.細(xì)胞類型

　　(1) 增殖細(xì)胞群 這些細(xì)胞有增殖力，能不斷分裂增殖，與腫瘤增大有關(guān)，對(duì)抗癌藥敏感。

　　(2) 靜止細(xì)胞群 G0期細(xì)胞，有增殖力，暫時(shí)不分裂，對(duì)藥物不敏感，是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。

　　(3) 無(wú)增殖力細(xì)胞群

　　2.增殖周期 (了解)

　　(1) G1期 DNA合成前期

　　(2) S期 DNA合成期

　　(3) G2期 DNA 合成后期

　　(4) M期 有絲分裂期

　　3.抗腫瘤藥的分類 (掌握)

　　(1)周期非特異性藥物

　　主要?dú)缭鲋掣髌诩?xì)胞，如烷化劑(環(huán)磷酰胺、噻替派、白消安、氮芥等)、鉑類制劑和抗癌抗生素。其中有的還殺滅G0期細(xì)胞，如絲裂霉素C。

　　(2)周期特異性藥物

　　僅能殺滅某一期增殖細(xì)胞：①S期抑制藥(甲氨喋呤、巰嘌呤氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羥基脲等);②M期抑制藥(長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿)。

　　二、抗腫瘤藥物作用機(jī)制與分類 (掌握)

　　1.抑制核酸(DNA和RNA)生物合成

　　(1) 胸苷酸合成酶抑制劑：氟尿嘧啶

　　(2) DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷

　　(3) 核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲

　　(4) 二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨蝶呤

　　(5) 嘌呤核苷酸互變抑制劑：6-巰嘌呤

　　2.直接破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能：烷化劑、鉑類制劑、和某些抗腫瘤抗生素;喜樹(shù)堿及其衍生物

　　3.干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止RNA合成：放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素

　　4.影響蛋白質(zhì)合成與功能：長(zhǎng)春堿類、紫杉醇、三尖杉酯堿

　　5.影響激素平衡：雌激素、雄激素、抗雌激素

　　6.輔助治療藥物：昂丹司瓊、亞葉酸鈣

　　三、常用的抗惡性腫瘤藥 (掌握)

　　(一)影響核酸生物合成

　　本類藥物結(jié)構(gòu)與機(jī)體代謝必須物質(zhì)相似，能與有關(guān)代謝物發(fā)生特異性拮抗，干擾核酸生物合成。屬于細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期，通過(guò)抑制DNA合成殺傷腫瘤細(xì)胞。

　　氟尿嘧啶

　　【藥理作用】在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸，競(jìng)爭(zhēng)性抑制脫氧胸苷酸合成酶，導(dǎo)致DNA合成受阻。此外還可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷，以偽代謝物形式摻入RNA，干擾RNA生理功能，影響蛋白質(zhì)合成。主要作用于S期細(xì)胞，對(duì)其他各期也有一定作用。

　　【臨床應(yīng)用】抗腫瘤譜較廣，主要用于消化道癌(食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌)和乳腺癌。

　　【不良反應(yīng)】常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)，也可出現(xiàn)骨髓抑制、脫發(fā)。少數(shù)病人出現(xiàn)中樞中毒癥狀和肝損害�？芍禄�。

　　巰嘌呤

　　【藥理作用】在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代肌苷酸，競(jìng)爭(zhēng)性阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄汆堰屎塑账岷网B(niǎo)嘌呤核苷酸，抑制DNA合成。主要作用于S期細(xì)胞，對(duì)其他各期也有一定作用。

　　【臨床應(yīng)用】主要用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病。起效慢，作維持用藥。易產(chǎn)生耐藥性。

　　【不良反應(yīng)】主要為骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)。少數(shù)病人出現(xiàn)肝毒性。

　　甲氨蝶呤

　　【藥理作用】對(duì)二氫葉酸還原酶有強(qiáng)大持久抑制作用，使尿嘧啶核苷酸不能甲基化形成脫氧胸苷酸，從而抑制DNA合成。也可抑制嘌呤核苷酸的合成，干擾RNA和蛋白質(zhì)合成。

　　【臨床應(yīng)用】主要用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌

　　【不良反應(yīng)】早期反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制主要為粒細(xì)胞減少，大劑量可造成肝腎損害。

　　阿糖胞苷：抑制DNA多聚酶活性。是治療急性粒細(xì)胞性白血病的主要藥物。

　　羥基脲：核苷酸還原酶抑制劑，主要用于慢性粒細(xì)胞性白血病。

　　(二)直接破壞DNA并阻止其復(fù)制

　　1.烷化劑

　　可與DNA的互補(bǔ)鏈發(fā)生烴基化反應(yīng)形成交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致DNA鏈斷裂，使DNA復(fù)制以及轉(zhuǎn)錄過(guò)程受到阻礙，引起細(xì)胞死亡。屬于細(xì)胞周期非特異性藥物。烷化劑對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫均有抑制作用。

　　環(huán)磷酰胺：需在體內(nèi)活化后才起抗癌作用�？沽鲎V廣，對(duì)淋巴瘤療效顯著，對(duì)多種腫瘤有效，如急性淋巴性白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病、乳腺癌等。不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制，對(duì)尿路有刺激性。

　　噻替派：抗瘤譜廣，選擇性高，刺激性小，對(duì)乳腺癌、卵巢癌療效高。主要不良反應(yīng)骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)較輕。

　　白消安：是治療慢性粒細(xì)胞白血病首選藥，對(duì)其它白血病無(wú)效。對(duì)骨髓有抑制抑制作用，久用可致閉經(jīng)或睪丸萎縮。

　　卡莫司�。褐饕糜谀X瘤、惡心淋巴瘤和骨髓瘤。遲發(fā)性骨髓抑制，消化道反應(yīng)，有肝腎毒性。

　　2.抗生素類

　　絲裂霉素C：與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)抑制DNA復(fù)制，高濃度對(duì)RNA和蛋白質(zhì)合成也有抑制。屬于周期非特異性藥物。兼有放射增敏和免疫抑制作用�？沽鲎V廣，可用于胃癌、腸癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等。單用時(shí)療效不理想，常與其他藥物合用。

　　博來(lái)霉素：屬于周期非特異性藥物。無(wú)免疫抑制作用，不影響造血功能，常與其他抗腫瘤藥合用。主要用于鱗狀上皮癌，包括皮膚癌、口腔癌等，是治療鱗狀上皮癌最好的藥物。與長(zhǎng)春堿、順鉑合用治療睪丸癌可達(dá)到根治效果。肺毒性是其嚴(yán)重不良反應(yīng)。

　　3.鉑類化合物

　　順鉑：廣譜抗腫瘤藥，屬于周期非特異性藥物。對(duì)睪丸腫瘤療效顯著。消化道反應(yīng)嚴(yán)重，骨髓抑制，大劑量產(chǎn)生耳毒性，腎臟損害明顯。

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