2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學知識點：藥物一級消除動力學

　　從生理學看，體液被分為血漿、細胞間液及細胞內(nèi)液幾個部分。為了說明藥動學基本概念及規(guī)律現(xiàn)假定機體為一個整體，體液存在于單一空間，藥物分布瞬時達到平衡(一室模型)。問題雖然被簡單化，但所得理論公式不失為臨床應(yīng)用提供了基本規(guī)律。按此假設(shè)條件，藥物在體內(nèi)隨時間變化可用下列基本通式表達：dC/dt=kCn.C為血藥濃度，常用血漿藥物濃度。k為常數(shù)，t為時間。由于C為單位血漿容積中的藥量(A)，故C也可用A代替：dA/dt=kCn，式中n=0時為零級動力學(zero-order kinetics)，n=1時為一級動力學(first-order kinetics)，藥物吸收時C(或A)為正值，消除時C(或A)為負值。在臨床應(yīng)用中藥物消除動力學公式比較常用，故以此為例如以推導和說明。

　　一級消除動力學

　　當n=1時，-dC/dt=keC1=keC，式中k用ke表示消除速率常數(shù) (elimination rate constant)。將上式積分得

　　可見按一級動力學消除的藥物半衰期與C高低無關(guān)，是恒定值。體內(nèi)藥物按瞬時血藥濃度(或體內(nèi)藥量)以恒定的百分比消除，單位時間內(nèi)實際消除的藥量隨時間遞減。消除速率常數(shù)(ke)的單位是h-1，它不表示單位時間內(nèi)消除的實際藥量，而是體內(nèi)藥物瞬時消除的百分率。例如ke=0.5h-1不是說每小時消除50%(如果t1/2=1小時則表示每小時消除50%)。按t1/2=0.693/ke計算t1/2=1.39h，即需1.39h后才消除50%.再按 計算，1小時后體內(nèi)尚存60.7%.絕大多數(shù)藥物都按一級動力學消除。這些藥物在體內(nèi)經(jīng)過t時后尚存

　　當n=5時，At≈3%A0，即經(jīng)過5個t1/2后體內(nèi)藥物已基本消除干凈。與此相似，如果每隔一個t1/2給藥一次(A0)，則體內(nèi)藥量(或血藥濃度)逐漸累積，經(jīng)過5個t1/2后，消除速度與給藥速度相等，達到穩(wěn)態(tài)(steady state)：

　　當n=5時，At≈97%A0.這一時間，即5個t1/2不因給藥劑量多少而改變。

　　藥物自體內(nèi)消除的一個重要指標是血漿清除率(plasma clearance，Cl)，是肝腎等的藥物消除率的總和，即單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈，單位用L.h-1(也有人用ml.min-1，和肌酐消除率一致)或按體重計算 L.kg-1.h-1.按定義，CL=RE/Cp，RE是消除速率(rate of elimination)，即單位時間內(nèi)被機體消除的藥量，Cp為當時的血漿藥物濃度。由于RE非固定值也不易檢測，故常用表觀分布容積(apparent volume of distribution， Vd)計算。 Vd是指靜脈注射一定量(A)藥物待分布平衡后，按測得的血漿濃度計算該藥應(yīng)占有的血漿容積。事實上靜注藥物后未待分布平衡已有部分藥物自尿排泄及(或)在肝轉(zhuǎn)化而消除，故必需多次檢測Cp，作時量曲線圖，將穩(wěn)定下降的消除段向O時延升至和Y軸交點以求得理論上靜注藥量A在體內(nèi)分布平衡時的血漿濃度C0，以此算出Vd=A/C0(圖3-7)。按RE=keA，Cp=A/Vd，故Cl=keVd.在一級動力學的藥物中，Vd及Cl是兩個獨立的藥動學指標，各有其固定的數(shù)值，互不影響，也不因劑量大小而改變其數(shù)值。Vd是表觀數(shù)值，不是實際的體液間隔大小。除少數(shù)不能透出血管的大分子藥物外，多數(shù)藥物的Vd值均大于血漿容積。與組織親和力大的脂溶性藥物其Vd可能比實際體重的容積還大。Cl也不是藥物的實際排泄量。它反映肝和(或)腎功能，在肝和(腎)功能不足時Cl值會下降，因為Cl是肝腎等消除能力的總和。肝清除率雖然難測，但有重要的理論意義。肝清除率小的藥物，首關(guān)消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血漿蛋白結(jié)合力及肝藥酶誘導或抑制藥的影響。肝清除率大的藥物，首關(guān)消除多，其口服生物利用度小。有些藥物的肝清除率很高，接近肝血流量，稱為灌流限制性清除，其肝清除率受肝血流量影響較大。藥物以原形自腎消除的百分率比較容易測定。自腎排泄多的藥物易受腎功能影響，自腎排泄少的藥物易受肝功能影響。醫(yī)生可以據(jù)此在肝或腎功能不足病人適當調(diào)整劑量。在零級動力學的藥物中，RE以恒速消除，不隨Cp下降而改變，故Cl 值不固定，與Cp成反比。

　　Cl值實際上常用靜脈或肌肉注射藥物A后測定Cp，繪出時量曲線，算出AUC再按CL=A/AUC取得。因為AUC=C0/ke，代入即得。