2015年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學》精選復習講義（24）

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葉酸類抗代謝

　　葉酸(Folic Acid)是核酸生物合成的代謝物，也是紅細胞發(fā)育生長的重要因子，臨床用作抗貧血藥。但葉酸缺乏時，白細胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。

　　甲氨蝶呤主要用于治療急性白血病、絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎，對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有一定的療效。

　　甲氨蝶呤在強酸性溶液中不穩(wěn)定，酰氨基會水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。

　　亞葉酸鈣(Leucovorin Calcium)是四氫葉酸鈣甲酰衍生物的鈣鹽，系葉酸在體內的活化形式。由于甲氨蝶呤是二氫葉酸還原酶的抑制劑，阻斷二氫葉酸轉變?yōu)樗臍淙~酸，當使用甲氨蝶呤劑量過大引起中毒時，可用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣在體內可轉變?yōu)樗臍淙~酸，能有效地對抗甲氨蝶呤引起的毒性反應，與甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低腫瘤活性。此外，亞葉酸鈣還是抗貧血藥，可用于巨幼紅細胞性貧血以及白細胞減少癥，并能治療由于葉酸缺乏引起的巨幼細胞性貧血，促進骨髓造血細胞的分化、成熟和釋放。

　　雷替曲塞(Raltitrexed)為新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑，該藥通過細胞膜外還原型葉酸載體系統(tǒng)將本品主動攝入細胞內，而后迅速代謝為多谷氨酸類化合物抑制胸苷酸合酶的活性，并能在細胞內潴留，長時間發(fā)揮作用。它對結腸、直腸癌細胞系的抑制作用強于5一氟尿嘧啶。雷替曲塞主要用于晚期直腸、結腸癌的一線治療。

　　培美曲塞(Pemetrexed)是具有多靶點抑制作用的抗腫瘤藥物，通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統(tǒng)進入細胞。

　　培美曲塞臨床上主要用于非小細胞肺癌和耐藥性間皮瘤的治療。

喹諾酮類抗菌藥的構效關系、理化性質和代謝特點

　　1.喹諾酮類抗菌藥的構效關系

　　根據大量的有關資料研究，將喹諾酮類藥物的構效關系總結如下：

　　(2)B環(huán)可作較大改變，可以是并合的苯環(huán)(X=CH，Y=CH)、毗啶環(huán)(X=N，Y=CH)、嘧啶環(huán)(X=N，Y=N)等。

　　(3)1位N上的取代基對抗菌活性貢獻很大。

　　(4)2位引入取代基，其活性減弱或消失;2位為氮原子時(如西諾沙星)，藥代動力學性能有改善，但其體外活性低于相應的藥物。

　　(5)5位取代基中以氨基取代時活性最強，其他基團取代時，活性減少。

　　(6)6位引入氟原子使藥物與細菌DNA回旋酶的結合力增大2～17倍，同時由于氟原子的親脂性，藥物對細菌細胞壁的穿透能力也增加了1～70倍，結果導致其抗菌活性戲劇性地增加約30倍。

　　(7)7位取代可增強抗菌活性。

　　(8)喹啉酮酸中，8位取代基以F為好，其口服吸收良好，體內活性更強;若8位取代基為甲基、甲氧基和乙基時，光毒性減少。

　　2.喹諾酮類抗菌藥的理化性質

　　(1)喹諾酮類藥物結構中3，4位分別為羧基和酮羰基，極易和金屬離子形成螯合物。

　　(2)喹諾酮類藥物在室溫下相對穩(wěn)定，但光照可分解，分解產物具有毒性，是該類藥物產生光毒性的主要原因。

　　(3)喹諾酮類藥物7位的含氮雜環(huán)在酸性條件下，水溶液光照可發(fā)生分解反應。

　　3.喹諾酮類抗菌藥的代謝特點

　　喹諾酮類藥物口服吸收迅速，在體內分布較廣，多數(shù)藥物在尿中能保持高于對病原微生物的最小抑制濃度，大多數(shù)喹諾酮類藥物的代謝物為3位羧基與葡糖醛酸的結合物，其次的代謝反應發(fā)生在哌嗪環(huán)上。

　　4.喹諾酮類藥物的毒性

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