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苯二氮革類
苯并二氮革鎮(zhèn)靜催眠藥物是一類作用于GABA(γ-氨基丁酸，γ-Amino Butyric Acid)受體的藥物，其分子中含有1，4-苯并二氮革的化學(xué)結(jié)構(gòu)片段。
1.苯二氮董類的構(gòu)效關(guān)系
(1)3位引入羥基降低其毒性在苯并二氮革鎮(zhèn)靜催眠藥物的3位上引入羥基可以增加其分子的極性，易于與葡糖醛酸結(jié)合排出體外，3位羥基衍生物多保持原有藥物的活性，在臨床較原藥更加安全。
(2)7位有吸電子基團(tuán)可增加活性1，4-苯二氮革A環(huán)上的取代基的性質(zhì)對(duì)生物活性影響較大。當(dāng)7位引入吸電子取代基時(shí)，藥物活性明顯增強(qiáng)，吸電子越強(qiáng)，作用越強(qiáng)，其次序?yàn)镹02>Br>CF3> C1。
(3)5位取代基對(duì)活性的影響5位上的苯環(huán)取代是產(chǎn)生藥效的重要基團(tuán)之一，無苯基取代的化合物沒有鎮(zhèn)靜催眠活性。5位苯環(huán)的2’位引入體積小的吸電子基團(tuán)(如F、Cl)可使活性增強(qiáng)。如氟西泮(Flurazepam，氟安定)和氟地西泮(Fludiazepam)等。
(4)1位和2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性為增加該類藥物對(duì)代謝的穩(wěn)定性，在1，4一苯二氮革的1，2位拼上三唑環(huán)，不僅可使代謝穩(wěn)定性增加，而且提高了與受體的親和力，活性顯著增加。
(5)4，5位拼入含氧的嘿唑環(huán)可增加藥物的穩(wěn)定性4，5位雙鍵是重要的藥效團(tuán)，雙鍵飽和時(shí)可導(dǎo)致活性降低。
(6)生物電子等排體仍有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用將苯二氮革的苯環(huán)用生物電子等排體如噻吩等雜環(huán)置換時(shí)，仍保留較好的生理活性。
(7)1位取代基對(duì)活性的影響。
2.苯二氮革類的理化性質(zhì)
苯二氮革類鎮(zhèn)靜催眠藥結(jié)構(gòu)中具有1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)，這是引起該類藥物不穩(wěn)定、作用時(shí)間短的原因。
3.苯二氮革類藥物的代謝
苯二氮革類藥物代謝主要在肝臟進(jìn)行，其中主要進(jìn)行的代謝反應(yīng)有N上去烴基、氮氧化合物還原、芳烴和烷烴的羥基化等官能團(tuán)化反應(yīng)。其中，N一烴基和C-3位上羥基化可得到活性的代謝物。羥基代謝物與葡糖醛酸結(jié)合排出體外。
抗瘧藥之2，4-二氨基嘧啶類
依據(jù)2，4-二氨基嘧啶能抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，設(shè)想這類衍生物也可能有抗瘧活性，發(fā)現(xiàn)乙胺嘧啶(Pyrimethamine)及硝喹(Nitroquine)均對(duì)瘧疾具有較好的預(yù)防和治療作用。
乙胺嘧啶(Pyrimethamine)為二氫葉酸還原酶抑制劑，通過抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，干擾瘧原蟲的葉酸正常代射，使核酸合成減少，從而抑制瘧原蟲的細(xì)胞核分裂，使瘧原蟲的繁殖受到抑制。
乙胺嘧啶對(duì)惡性瘧及間日瘧原蟲紅細(xì)胞前期有效，常用作病因性預(yù)防藥。其特點(diǎn)是作用持久，服藥一次作用可維持一周以上。為了殺滅耐乙胺嘧啶蟲株，近年來國(guó)外將乙胺嘧啶和二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺多辛一起組成復(fù)合制劑，起到雙重抑制作用。
此外，乙胺嘧啶也能抑制瘧原蟲在蚊體內(nèi)的發(fā)育，故可阻斷傳播。臨床上用于預(yù)防瘧疾和休止期抗復(fù)發(fā)治療。
乙胺嘧啶治療量使用時(shí)，通�？诜拘院艿停瑧�(yīng)用安全。長(zhǎng)期大量應(yīng)用會(huì)出現(xiàn)葉酸缺乏癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，偶可出現(xiàn)巨幼細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞缺乏癥等。但如定期檢查血常規(guī)，及早停藥，可自行恢復(fù)。給予亞葉酸鈣可改善骨髓造血功能。
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