>>>2016年臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師《藥理學(xué)》考試大綱

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第二十一章 抗病原微生物藥物概論

　　化學(xué)治療(化療)：對細(xì)菌和其他微生物、寄生蟲及癌細(xì)胞所致疾病的藥物治療。

　　化療指數(shù)：LD50/ED50

　　抗微生物藥：對病原微生物有抑制或殺滅作用，用于防治病原微生物感染性疾病的藥物。

　　包括：1、抗生素★：某些微生物產(chǎn)生的代謝物質(zhì)，對另一些微生物有抑制生長或殺滅作用

　　2、 抗真菌藥;3、抗病毒藥

　　★抗菌藥物作用機(jī)制：

　　1、干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成：革蘭陽性細(xì)菌細(xì)胞壁主要由粘肽構(gòu)成，β-內(nèi)酰胺類抗生素能抑制轉(zhuǎn)肽酶的作用，阻礙粘肽合成，致使細(xì)胞壁缺損，菌體內(nèi)的高滲透壓使水分內(nèi)滲，細(xì)菌腫脹、變形，加之細(xì)菌胞壁自溶酶活性被激活，細(xì)菌最終破裂溶解而死亡。

　　2、增加細(xì)菌胞漿膜的通透性：多粘菌素類能選擇性地與細(xì)菌胞漿膜中的磷脂結(jié)合;制霉菌素、兩性霉素B和咪唑類藥物能與真菌胞漿膜中麥角固醇類結(jié)合，使胞漿膜受損，膜通透性增加，菌體內(nèi)物質(zhì)外漏造成細(xì)菌死亡。

　　3、抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成：部分抗菌藥對細(xì)菌核糖體有高度選擇性，能抑制細(xì)菌70S核糖體和蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而產(chǎn)生抑菌或殺菌作用。

　　4、抗葉酸代謝：有些細(xì)菌必須自身合成葉酸，磺胺類藥和甲氧芐啶通過干擾敏感細(xì)菌葉酸合成，從而影響核酸的合成，抑制細(xì)菌生長繁殖。

　　5、抑制核酸代謝：利福平特異性地抑制細(xì)菌DNA 依賴的RNA 多聚酶，阻礙mRNA 的合成;喹諾酮類抑制DNA 回旋酶，妨礙細(xì)菌DNA 的復(fù)制，從而達(dá)到殺滅細(xì)菌的目的。

　　★細(xì)菌耐藥性及其產(chǎn)生機(jī)制：

　　耐藥性：又稱抗藥性，是指細(xì)菌與抗菌藥物反復(fù)接觸后對藥物的敏感性降低甚至消失。

　　1.產(chǎn)生滅活酶 (改變藥物結(jié)構(gòu)的酶)：如細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶可以水解破壞青霉素類和頭孢菌素類的抗菌活性結(jié)構(gòu)——β-內(nèi)酰胺環(huán)，使他們失去殺菌活性。

　　革蘭陰性菌產(chǎn)生的鈍化酶▲：①乙酰轉(zhuǎn)移酶可以使氨基糖苷類的抗菌必需結(jié)構(gòu)-NH2 乙�；�;②磷酸化酶使磷酸接到氨基糖苷類上，而失去對細(xì)菌的作用。

　　2.改變靶位結(jié)構(gòu)：抗菌藥物影響細(xì)菌生化代謝過程的作用部位又稱靶位。耐藥菌可通過多種途徑達(dá)到影響抗菌藥對靶位的作用。如：①降低靶蛋白與抗生素的親合力;②合成新的功能相同但與抗菌藥親合力低的靶蛋白;③產(chǎn)生靶位酶代謝拮抗物(對藥物有拮抗作用的底物)，通過這些方式抵御抗菌藥的作用。

　　3.降低外膜的通透性：耐藥菌這種改變使藥物不易進(jìn)入靶部位。如革蘭陰性菌外膜孔蛋白的量減少或孔徑減小，使經(jīng)這些通道進(jìn)入的物質(zhì)的量減少。如耐喹諾酮類細(xì)菌基因突變，使喹諾酮進(jìn)入菌體的特異孔道蛋白的表達(dá)減少，喹諾酮類不易進(jìn)入菌體，在菌體內(nèi)蓄積量減少。

　　4.加強(qiáng)主動(dòng)流出系統(tǒng)：大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和空腸彎曲桿菌等均有主動(dòng)流出系統(tǒng)，流出系統(tǒng)可將藥物泵出細(xì)菌體。細(xì)菌由于加強(qiáng)主動(dòng)流出系統(tǒng)外排而致耐藥的抗菌藥物有四環(huán)素、氯霉素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類和β-內(nèi)酰胺類。

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