2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)點(diǎn)：烷化劑

　　執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)點(diǎn)：烷化劑

　　本類藥物作用機(jī)制相似，可產(chǎn)生高活性的烷化基團(tuán)。烷化基團(tuán)化學(xué)性質(zhì)活潑，可與生物大分子發(fā)生反應(yīng)，從而影響核酸、蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，產(chǎn)生DNA鏈內(nèi)和鏈間的交叉連接，干擾轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。還能使核苷酸發(fā)生配對(duì)錯(cuò)誤，使細(xì)胞的分裂增殖受到抑制或引起細(xì)胞死亡。烷化劑是細(xì)胞周期非特異性藥物，能殺傷靜息期和分裂中的細(xì)胞，但大多數(shù)藥物對(duì)增殖細(xì)胞的活力更強(qiáng)。本類藥對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的選擇性低，毒性大。

　　氮芥

　　氮芥(Chlormethine)為最早應(yīng)用于臨床的烷化劑�；瘜W(xué)性質(zhì)活潑，在體內(nèi)迅速生成高化學(xué)活性物質(zhì)。起效迅速，作用維持較久，選擇性低。對(duì)各期細(xì)胞(包括靜止期細(xì)胞)均有殺滅作用。主要用于淋巴瘤類，療效較好，也可用于頭頸部腫瘤和肺癌的治療。本品局部刺激性大，接觸皮膚和黏膜可致組織發(fā)泡、糜爛和壞死，因此不能口服、皮注和肌注，只能靜注或局部給藥。

　　氮芥不良反應(yīng)多，消化道反應(yīng)顯著，嘔吐劇烈。嚴(yán)重的不良反應(yīng)為骨髓抑制，抑制程度與劑量相關(guān)。其他不良反應(yīng)還有脫發(fā)、黃疸、聽力減退、月經(jīng)不調(diào)等。

　　環(huán)磷酰胺

　　【體內(nèi)過程】環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)口服吸收良好，1h血藥濃度達(dá)峰值。肝和腫瘤組織內(nèi)分布濃度較高，可通過血腦屏障。環(huán)磷酰胺在肝臟代謝并經(jīng)‘腎排泄，其中約30%排出物為原形或活性代謝物，對(duì)腎臟和膀胱有刺激性。

　　【藥理作用】本品原形無活性。吸收的藥物進(jìn)入肝臟，經(jīng)肝P450混合功能氧化酶作用，使其結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，成為中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進(jìn)而在腫瘤細(xì)胞分解出磷酰胺氮芥，從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。本品為周期非特異性藥物，抑瘤作用明顯而毒性較低，化療指數(shù)比其他烷化劑高。對(duì)淋巴細(xì)胞有明顯的抑制作用，也用作免疫抑制劑。

　　【臨床應(yīng)用】本品抗瘤譜廣，臨床應(yīng)用較多。對(duì)惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病效果較好，亦用于妊娠絨毛膜上皮癌，腦、頸、乳腺、子宮內(nèi)膜、肺、前列腺和卵巢等部位的惡性腫瘤以及兒童的一些惡性腫瘤�，F(xiàn)為各種腫瘤治療中最常用的烷化劑，常用于聯(lián)合化療。

　　【不良反應(yīng)】常見消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐、胃腸道黏膜潰瘍等，但比氮芥輕。環(huán)磷酰胺能抑制骨髓，抑制程度與劑量相關(guān)，可造成白細(xì)胞顯著下降。膀胱炎是本品較特殊的不良反應(yīng)，與其代謝物丙烯醛自尿中排出有關(guān)，較為嚴(yán)重且有血尿;大量補(bǔ)充液體和使用巰乙磺酸鈉可降低發(fā)生率，減輕癥狀。患者還可出現(xiàn)脫發(fā)、肝功能損害、皮膚色素沉著、心肌損害等。本品有致癌、致畸和致突變作用。白消安

　　白消安(Busulfan)對(duì)骨髓有選擇性抑制作用，低劑量選擇性抑制粒細(xì)胞生成，劑量增大也抑制血小板和紅細(xì)胞，對(duì)淋巴細(xì)胞的抑制作用很弱。臨床用于治療慢性髓性白血病，效果顯著，但對(duì)該病的急變期或急性粒細(xì)胞性白血病無效。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，偶見出血、再生障礙性貧血、惡心、嘔吐、腹瀉、陽痿、不育、停經(jīng)、畸胎。久用可引起肺纖維化等。

　　烷化劑類還有卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、司莫司汀(Semustine)。司莫司汀抗瘤譜較廣，易通過血腦屏障，適用于治療腦瘤和惡性腫瘤的腦轉(zhuǎn)移，對(duì)霍奇金瘤療效明顯，對(duì)黑色素瘤和胃腸道腫瘤亦有一定療效。達(dá)卡巴嗪(Dacarbazine)也是烷化劑，臨床用于聯(lián)合其他藥物治療惡性黑色素瘤、霍奇金病和成人肉瘤。

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