2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)點(diǎn)：硫脲類抗甲狀腺藥

　　硫脲類可分為二類：(1)硫氧嘧啶類，包括甲硫氧嘧啶(methylthiouracil)，丙硫氧嘧啶(propylthiouracil);(2)咪唑類，包括甲巰咪唑(thiamazole，他巴唑)，卡比馬唑(carbimazole，甲亢平)它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

　　【藥理作用及作用機(jī)制】硫脲類的基本作用是抑制甲狀腺過氧化物酶所中介的酪氨酸的碘化及偶聯(lián)，而藥物本身則作為過氧化物酶的底物而被碘化，使氧化碘不能結(jié)合到甲狀腺球蛋白上，從而抑制甲狀腺激素的生物合成。硫脲類藥物對(duì)已合成的甲狀腺激素?zé)o效，須待已合成的激素被消耗后才能完全生效。一般用藥2～3周甲亢癥狀開始減輕，1～3個(gè)月基礎(chǔ)代謝率才恢復(fù)正常。本類藥物長期應(yīng)用后，可使血清甲狀腺激素水平顯著下降，反饋性增加TSH分泌而引起腺體代償性增生，腺體增大、充血，重者可產(chǎn)生壓迫癥狀。

　　丙硫氧嘧啶還能抑制外周組織的T4轉(zhuǎn)化為T3，能迅速控制血清中生物活性較強(qiáng)的T3水平，故在重癥甲亢、甲亢危象時(shí)該藥可列為首選。此外，硫脲類藥物尚有免疫抑制作用，能輕度抑制免疫球蛋白的生成，使血循環(huán)中甲狀腺刺激性免疫球蛋白(thyroid stimulating　immunoglobulin　TSI)下降，因此對(duì)甲亢患者除能控制高代謝癥狀外，對(duì)病因也有一定的治療作用，因認(rèn)為甲亢的發(fā)病與自體免疫機(jī)制異常有關(guān)。

　　【臨床應(yīng)用】 主要用于甲狀腺功能亢進(jìn)。

　　1.內(nèi)科藥物治療　適用于輕癥和不宜手術(shù)或131I治療者，如兒童、青少年及術(shù)后復(fù)發(fā)而不適于131I治療者可用。開始治療給大劑量以對(duì)甲狀腺激素合成產(chǎn)生最大抑制作用。經(jīng)1～3個(gè)月后癥狀明顯減輕，當(dāng)基礎(chǔ)代謝率接近正常時(shí)，藥量即可遞減，直至維持量，療程1～2年。

　　2.手術(shù)前準(zhǔn)備　為減少甲狀腺次全切除手術(shù)病人在麻醉和手術(shù)后的合并癥，防止術(shù)后發(fā)生甲狀腺危象。在手術(shù)前應(yīng)先服用硫脲類藥物，使甲狀腺功能恢復(fù)或接近正常。然后于術(shù)前兩周加服碘劑，以利手術(shù)進(jìn)行及減少出血。

　　3.甲狀腺危象的治療　甲狀腺危象的患者可因高熱、虛脫、心力衰竭、肺水腫、電解質(zhì)紊亂而死亡。此時(shí)除主要應(yīng)用大劑量碘劑和采取其他綜合措施外，大劑量硫脲類可作為輔助治療，以阻斷甲狀腺激素的合成。

　　普萘洛爾等也是甲亢及甲狀腺危象時(shí)有價(jià)值的輔助治療藥，用于不宜用抗甲狀腺藥，不宜手術(shù)及131I治療的甲亢患者。主要通過其阻斷β受體的作用而改善甲亢的癥狀。此外還能抑制外周T4脫碘成為T3，因T3是主要的外周激素，故這一作用有助于控制甲亢。

　　β受體阻斷藥不干擾硫脲類藥物對(duì)甲狀腺的作用，且作用迅速，對(duì)甲亢所致的心率加快，心收縮力增強(qiáng)等交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)的表現(xiàn)很有效。但單用時(shí)其控制癥狀的作用有限。若與硫脲類藥物合用則療效迅速而顯著。

　　【體內(nèi)過程】硫氧嘧啶類藥物口服后吸收迅速，生物利用度約為80%。血漿蛋白結(jié)合率約為75%，在體內(nèi)分布較廣、易進(jìn)入乳汁和通過胎盤。主要在肝內(nèi)代謝。t1/2為2小時(shí)。

　　甲巰咪唑的血漿t1/2約為4.7小時(shí)，但在甲狀腺組織中藥物濃度可維持16～24小時(shí)，其療效與甲狀腺內(nèi)藥物濃度有關(guān)，而后者的高低又與每日給藥量呈正相關(guān)。每日給藥一次(30mg)與每日給藥三次(每次10mg)一樣，都可發(fā)揮較好的療效。

　　卡比馬唑?yàn)榧讕�咪唑的衍化物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成甲巰咪唑而發(fā)揮作用。

　　【不良反應(yīng)】常見的不良反應(yīng)有搔癢、藥疹等過敏反應(yīng)，多數(shù)情況下不需停藥也可消失。嚴(yán)重不良反應(yīng)有粒細(xì)胞缺乏癥。一般發(fā)生在治療后的2～3個(gè)月內(nèi)，故應(yīng)定期檢查血象，若用藥后出現(xiàn)咽痛或發(fā)熱，立即停藥則可恢復(fù)。特別要注意與甲亢本身所引起的白細(xì)胞總數(shù)偏低相區(qū)別。