2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識點(diǎn)：嗎啡

　　【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】 嗎啡(morphine)的分子結(jié)構(gòu)由四部分組成：①保留四個雙鍵的氫化菲核(環(huán)A、B、C);②與菲核環(huán)B相稠合的N-甲基哌啶環(huán);③連接環(huán)A與環(huán)C的氧橋;④環(huán)A上的一個酚羥基與環(huán)C上的醇羥基。酚羥基氫原子被甲基取代，則鎮(zhèn)痛作用減弱(如可待因);叔胺氮被烯丙基取代，則不僅鎮(zhèn)痛作用減弱，而且成為嗎啡的拮抗藥，如烯丙嗎啡和納洛酮。

　　【體內(nèi)過程】口服后易自胃腸道吸收，但首關(guān)消除明顯，生物利用度低，故常用注射給藥。皮下注射后30分鐘已有60%吸收。約1/3與血漿蛋白結(jié)合。未結(jié)合型嗎啡迅速分布于全身，僅有少量通過血腦屏障，但已足以發(fā)揮中樞性藥理作用。主要在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效，其結(jié)合物及小量未結(jié)合的嗎啡于24小時內(nèi)大部分自腎排泄。血漿t1/22.5～3小時。嗎啡有小量經(jīng)乳腺排泄，也可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。

　　【藥理作用】嗎啡是鎮(zhèn)痛藥的代表，主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸平滑肌。

　　1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)

　　(1)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜嗎啡有強(qiáng)大選擇性鎮(zhèn)痛作用，皮下注射5～10mg即能明顯減輕或消除疼痛，但意識及其他感覺不受影響。嗎啡對各種疼痛都有效，而對持續(xù)性慢性鈍痛的效力大于間斷性銳痛。嗎啡還有明顯鎮(zhèn)靜作用;并能消除由疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，因而顯著提高對疼痛的耐受力。隨著疼痛的緩解以及對情緒的影響，可出現(xiàn)欣快癥(euphoria)。如外界安靜，則可使患者入睡。大劑量(15～20mg)時鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用更明顯。一次給藥，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)4～5小時。

　　對嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位曾有研究，我國藥理學(xué)者于六十年代初期報(bào)道微量嗎啡注入家兔第三腦室周圍能引起鎮(zhèn)痛;以后相繼證明嗎啡注射于第三腦室尾端至第四腦室頭端的神經(jīng)結(jié)構(gòu)均有鎮(zhèn)痛作用，最有效的鎮(zhèn)痛部位是導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(圖)18-1。

　　(2)抑制呼吸治療量嗎啡即可抑制呼吸，使呼吸頻率減慢、潮氣量降低;劑量增大，則抑制增強(qiáng)。急性中毒時呼吸頻率可減慢至3～4次/分。嗎啡可降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性，同時，對橋腦內(nèi)呼吸調(diào)整中樞也有抑制作用。

　　(3)鎮(zhèn)咳 嗎啡抑制咳嗽中樞，有鎮(zhèn)咳作用。

　　(4)其他嗎啡可縮瞳，針尖樣瞳孔為其中毒特征。嗎啡可引起惡心、嘔吐。

　　2.消化道嗎啡可止瀉及致便秘。其原因主要是嗎啡興奮胃腸平滑肌，提高其張力。甚至達(dá)到痙攣的程度。由于胃竇部及十二指腸上部張力提高，蠕動受抑制，胃排空延遲;小腸及大腸平滑肌張力提高，使推進(jìn)性蠕動減弱，食糜通過延緩;回盲瓣及肛門括約肌張力提高，腸內(nèi)容物通過受阻;此外，嗎啡抑制消化液的分泌，使食物消化延緩;加上嗎啡對中樞的抑制，使患者便意遲鈍，因而引起便秘。治療量嗎啡引起膽道奧狄括約肌痙攣性收縮，使膽道排空受阻，膽囊內(nèi)壓力明顯提高，可導(dǎo)致上腹不適甚至膽絞痛。阿托品可部分緩解之。

　　3.心血管系統(tǒng)嗎啡擴(kuò)張阻力血管及容量血管，引起體位性低血壓，其降壓作用是由于它使中樞交感張力降低，外周小動脈擴(kuò)張所致。降壓作用可部分地被抗組胺藥所對抗，因而該作用部分地與嗎啡釋放組胺有關(guān)。嗎啡抑制呼吸，使體內(nèi)CO2蓄積，故致腦血管擴(kuò)張而顱內(nèi)壓增高。

　　4.其他治療量嗎啡能提高膀胱括約肌張力，導(dǎo)致尿潴留;還能促進(jìn)垂體后葉釋放抗利尿激素;大劑量嗎啡能收縮支氣管。

　　【作用機(jī)制】現(xiàn)有資料證明，在體內(nèi)存在有“抗痛系統(tǒng)”，它由腦啡肽神經(jīng)元、腦啡肽及阿片受體共同組成。去極化或刺激腦啡肽神經(jīng)通路可引起腦啡肽釋放，并依賴于鈣離子。在正常情況下約有20%～30%的阿片受體與腦啡肽結(jié)合，起著疼痛感覺的調(diào)控作用，維持正常痛閾，發(fā)揮生理性止痛機(jī)能，鎮(zhèn)痛藥的作用是激動阿片受體，激活了腦內(nèi)“抗痛系統(tǒng)”，阻斷痛覺傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。

　　1.阿片受體及內(nèi)源性阿片樣活性物質(zhì)七十年代初證實(shí)了腦內(nèi)有阿片受體，而且各種鎮(zhèn)痛藥與阿片受體的親和力與它們的鎮(zhèn)痛效力之間呈現(xiàn)高度相關(guān)性。阿片受體在腦內(nèi)分布廣泛而不均勻，受體密度較高的部位如脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)都是和疼痛刺激的傳入、痛覺的整合及感受有關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu);而受體密度最高的邊緣系統(tǒng)以及藍(lán)斑核，則多是與情緒及精神活動有關(guān)的腦區(qū)。中腦蓋前核的阿片受體可能與縮瞳有關(guān)。延腦的孤束核處的阿片受體與藥物引起的鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關(guān)。腦干極后區(qū)、孤束核、迷走神經(jīng)背核等部位的阿片受體與胃腸活動有關(guān)。腸肌本身也有阿片受體。

　　阿片受體的發(fā)現(xiàn)提示腦內(nèi)可能存在相應(yīng)的內(nèi)源性阿片樣活性物質(zhì)，不久即自腦內(nèi)分離出兩種五肽，即甲硫氨酸腦啡肽(M-enkephalin)和亮氨酸腦啡肽(L-enkephalin)，它們在腦內(nèi)的分布與阿片受體的分布近似，并能與阿片受體呈立體特異性結(jié)合而產(chǎn)生嗎啡樣作用，這種作用可被嗎啡拮抗藥納洛酮所拮抗。繼發(fā)現(xiàn)腦啡肽之后，又自垂體中分離出幾種較大的肽類，稱為內(nèi)啡肽(endorphins)，如β-內(nèi)啡肽(β-endorphin)及強(qiáng)啡肽(dynorphin A)。迄今已發(fā)現(xiàn)近20種作用與阿片生物堿相似的肽類，統(tǒng)稱為內(nèi)阿片樣肽(或內(nèi)阿片肽)。內(nèi)阿片肽可能是神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)(即調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的物質(zhì))或神經(jīng)激素，在機(jī)體內(nèi)起著痛覺感受的調(diào)控或內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)以及調(diào)節(jié)心血管及胃腸功能的作用，例如在脊髓感覺神經(jīng)末梢已發(fā)現(xiàn)阿片受體，實(shí)驗(yàn)資料提示腦啡肽可能通過抑制感覺神經(jīng)末梢釋放一種興奮性遞質(zhì)(P物質(zhì))，從而干擾痛覺沖動傳入中樞(圖18-2)。至于嗎啡類藥物的作用機(jī)制則可能是通過與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽而發(fā)揮作用的。

　　2.阿片受體的多型性、亞型及其效應(yīng)通過對阿片受體配體結(jié)合的實(shí)驗(yàn)研究，現(xiàn)認(rèn)為阿片受體可分為μ、δ、κ、及σ型，μ、δ及σ型各又可分為1和2兩種亞型。對各型激動時的效應(yīng)不同;各種內(nèi)阿片肽對不同型阿片受體的親和力不同，現(xiàn)認(rèn)為亮氨酸腦啡肽及強(qiáng)啡肽分別為δ及κ受體的內(nèi)源性配體，而μ受體及σ受體的內(nèi)源性配體則尚未明確。嗎啡類藥物對不同型的親和力及內(nèi)在活性都不完全相同，因此有些藥物是激動藥(如嗎啡、哌替啶);有些是拮抗藥(如納洛酮);還有些藥物對一型是拮抗藥，而對另一型則是激動藥或部分激動藥(如噴他佐辛、烯丙嗎啡、丁丙諾啡)(表18-2)。近來有研究指出阿片受體之間可能存在變構(gòu)關(guān)系，如與嗎啡結(jié)合的受體(μ)和與腦啡肽結(jié)合的受體(δ)是一個蛋白質(zhì)分子或一處復(fù)合體上的不同結(jié)合點(diǎn);β-內(nèi)啡肽有兩個結(jié)合點(diǎn)，即氨基端的腦啡肽結(jié)合點(diǎn)和羧基端的嗎啡結(jié)合點(diǎn);對其中一個結(jié)合點(diǎn)的作用可以變構(gòu)影響另一結(jié)合點(diǎn)的結(jié)合性能。

　　表18-2激動各型阿片受體時的效應(yīng)及藥物作用比較

　　納曲酮

　　■[此處缺少一些內(nèi)容]■

　　O2的敏感性，使急促淺表的呼吸得以緩解。但對于休克、昏迷及嚴(yán)重肺功能不全者禁用。

　　3.止瀉適用于急、慢性消耗性腹瀉以減輕癥狀。可選用阿片酊或復(fù)方樟腦酊;如為細(xì)菌感染，應(yīng)同時服用抗菌藥。

　　【不良反應(yīng)】

　　1.治療量嗎啡有時可引起眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、膽絞痛、呼吸抑制、嗜睡等副作用。

　　2.連續(xù)反復(fù)多次應(yīng)用嗎啡易產(chǎn)生耐受性及成癮，一旦停藥，即出現(xiàn)戒斷癥狀，表現(xiàn)為興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉，甚至虛脫、意識喪失等。若給以治療量嗎啡，則癥狀立即消失。成癮者為追求嗎啡的欣快癥及避免停藥所致戒斷癥狀的痛苦，常不擇手段獲取嗎啡(稱為“強(qiáng)迫性覓藥行為”)，危害極大。故對嗎啡等成癮性藥物應(yīng)嚴(yán)格控制使用，并按國家頒布的《麻醉藥品管理?xiàng)l例》嚴(yán)格管理。嗎啡耐受性與成癮性的產(chǎn)生主要由于神經(jīng)組織對嗎啡的適應(yīng)性;與嗎啡成癮及戒斷癥狀有直接聯(lián)系的是藍(lán)斑核，該核由去甲腎上腺素能神經(jīng)元組成，且有阿片受體密集;嗎啡或腦啡肽均可抑制藍(lán)斑核放電，當(dāng)動物對嗎啡耐受或成癮后，該核放電也出現(xiàn)耐受，一旦停用嗎啡，則放電加速，同時出現(xiàn)戒斷癥狀，提示戒斷癥狀與藍(lán)斑核去甲腎上腺素能神經(jīng)元活動增強(qiáng)有關(guān)。據(jù)報(bào)道，能抑制藍(lán)斑核放電的可樂定可緩解嗎啡戒斷癥狀。

　　【急性中毒】表現(xiàn)為昏迷、瞳孔極度縮小(嚴(yán)重缺氧時則瞳孔散大)、呼吸高度抑制、血壓降低甚至休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。需用人工呼吸、給氧搶救;嗎啡拮抗藥納洛酮對嗎啡之呼吸抑制有顯著效果，如用藥無效，則嗎啡中毒的診斷可疑。

　　【禁忌證】嗎啡能通過胎盤或乳汁抑制胎兒或新生兒呼吸，同時能對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用而延長產(chǎn)程(原因未明)，故禁用于分娩止痛及哺乳婦女止痛。由于抑制呼吸及抑制咳嗽反射以及釋放組胺而致支氣管