2017年執(zhí)業(yè)藥師《臨床藥物治療學》復習筆記(5)

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第五章 內臟系統(tǒng)藥物藥理

　　從這方面看，CHF比某些惡性腫瘤更為兇險。病情嚴重者 (紐約心臟病協(xié)會NYHAⅣ，即WHO分級標準Ⅳ)，1年內病死率高達50%以上，病死者一半是心律失常所致猝死，另一半死于進行性泵功能衰竭。治療CHF的費用也很客觀，美國CHF患者每年耗費達380億美元。

　　CHF病理生理改變：

　　1)血液動力學異常：主要表現(xiàn)為動脈系統(tǒng)血液灌流不足，靜脈系統(tǒng)淤血;多項血流動力學參數(shù)都有改變，如：心輸出量(CO)、射血分數(shù)(ejection refaction,EF)心臟指數(shù)(CI)、左室內壓最大上升速度 (dp/at )降低、左室舒張末壓 (LVEDP)、右室舒張末壓 (RVEDP)和右房壓 (RAP)升高;

　　2)神經(jīng)內分泌激活：交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAS、血管加壓素 (VP)↑，導致小血管痙攣，外周阻力增加，心率增加，血液和局部組織中ATⅡ水平升高也引起小動脈痙攣，醛固酮升高，

　　不僅加重血液動力學紊亂，還直接損害心臟，加劇CHF惡化，形成惡性循環(huán);

　　3)心肌受損，心室重構：心肌受損，心肌負荷過重，使室壁應力增加，導致心室擴大，

　　心肌肥厚，以代償維持心室功能，但肥大的心肌細胞處于缺血和能量饑餓狀態(tài)，致使心肌死亡和纖維化。剩下的寸活心肌，負荷進一步加重并伴進行性纖維化，如此惡性循環(huán)，至不可逆心肌損害的終末階段。

　　根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，可分為：

　　1)左心功能不全：主要表現(xiàn)為肺循環(huán)淤血和心排除量降低綜合征。

　　2)右心功能不全：主要表現(xiàn)為體循環(huán)過度充盈，靜脈壓離增高，各臟器淤血、水腫，產(chǎn)生體循環(huán)淤血綜合征。右心功能不全多繼發(fā)于左心功能不全。

　　3)全心功能不全：又稱雙側心功能不全，臨床上最常見�！秾嵱脙瓤浦委煂W》P978

　　治療方法：

　　心功能不全的治療目的：糾正血流動力學異常，緩解癥狀;提高運動耐量，改善生活質量;防止心肌損害進一步加重，阻止、延緩或逆轉心肌或血管重構;延長患者壽命，降低病死率。

　　心功能不全治療原則：去除心功能不全發(fā)生發(fā)展的始動機制，預防和治療原發(fā)病;穩(wěn)定心功能不全的適應或代償機制，避免發(fā)展到失代償階段;緩解心功能異常。

　　1)一般治療：消除病因和誘發(fā)因素，如：控制高血壓，改善心肌缺血，心律失常，治療甲亢等;休息;控制鈉鹽食入。

　　2)手術和介入療法：矯正先天性心臟畸形、心臟瓣膜病變修補、冠脈搭橋、支架等。

　　3)心理治療：

　　4)藥物治療：藥物治療CHF歷史悠久。

　　公元前16世紀，在埃及草紙文中就記載海蔥利尿作用;

　　公元前4世紀希臘人發(fā)現(xiàn)海蔥 (地中海洋蔥)的提取物能促進利尿;此后近2000年歐洲人用洋地黃葉內服利尿;

　　公元1785年英國醫(yī)師 W.Withering 首次報道了洋地黃有利尿作用并間接提及洋地黃對心臟的作用，但并未將消除水腫與心臟作用聯(lián)系起來;

　　19世紀洋地黃曾被用于治療多種疾病，如發(fā)熱、炎癥等，19世紀最重要的工作是從洋地黃中提取了混合苷及純苷;20世紀20年代發(fā)展為治療CHF的主要藥物;

　　我國東漢末年著名醫(yī)學家張仲景所著 《金匱要略方論》中記載的用華東葶藶子加大棗的“瀉肺湯”治療 “肺壅喘急不得臥”、“面目浮腫”這些癥狀都符合CHF病情。是祖國醫(yī)學最先認識并使用含強心苷的植物治療CHF的記載。20世紀50年代前是單獨用洋地黃類強心苷治療CHF時代。

　　治療CHF的藥物研究進展及分類：

　　20世紀50年代前：當時認為CHF的主要原因是心肌收縮力下降，所以單獨使用增加心肌收縮力的藥物 (強心苷類 地高辛等)，即心-心治療模式;

　　20世紀50年代后：認識到CHF 與水腫、體液調整障礙有關，提出了心-腎治療模式，即采用利尿藥 (利尿藥 噻嗪類)加強心藥不僅可以消除CHF 時的水腫，還發(fā)現(xiàn)由于減少了血容量，可以減輕心臟負荷，改善心功能，是治療CHF的重大進展;

　　20世紀70年代：了解到許多血液動力學參數(shù)與CHF的關系，提出了心-循環(huán)、心-血流動力學治療模式，推動臨床使用血管擴張藥 (硝普鈉等)、正肌血管擴張藥 (氨力農(nóng)、米力農(nóng)等)、β-受體激動藥 (多巴酚丁胺等)治療CHF;

　　20世紀80年代：ACEI 有阻止心臟重構，降低死亡率作用，同時認識到心臟重構是 CHF最重要的危險因素，它的發(fā)生與交感神經(jīng)、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)體液因素有關，提出了心-神經(jīng)體液治療模式。采用了血管緊張素轉化酶 (ACEI)卡托普利等以及AngⅡ受體(AT )阻斷藥 (氯沙坦等)、磷酸二酯酶Ⅲ抑制藥 (安力農(nóng)等);

　　20世紀90年代：對心-神經(jīng)體液治療模式有了進一步認識，將原來視為禁用的 β-受體阻斷藥 (卡維地洛等)用于治療CHF，取得了降低病死率的效果;同時，鈣增敏劑 (近10年)匹莫苯等、鈣通道阻滯藥 (近10年) 氨氯地平等.未來：基因工程與分子生物學的進展已滲入到心血管醫(yī)學研究中，CHF發(fā)病時也見基因表達異常，因此預測基因治療必將是新世紀治療CHF的新方向之一。

　　(一)強心苷類

　　強心苷是一類具有正性肌力作用的苷類化合物，分為兩級。植物中的是天然的一級苷，如毛花苷丙 (西地蘭)，我國含強心苷的植物資源豐富，8個科30余種植物分布在全國各地，如夾竹桃科的夾竹桃、羅布麻等。提取過程中經(jīng)水解得到的是二級苷，如地高辛、洋地黃苷、鈴蘭毒苷等。

　　[構效關系]

　　強心苷由糖和苷元結合而成。苷元是由一個甾核和一個不飽和內酯環(huán)結合而成，是藥物發(fā)揮正性肌力作用的基本結構。糖的種類除葡萄糖外，都是稀有糖，如洋地黃毒糖，糖是正性肌力的輔助成分，能增加苷元的水溶性，延長苷元的作用時間。糖的數(shù)量也影響苷元作用，一般三糖苷作用最強。各種強心苷的作用性質基本相同，只是化學結構上某些取代基團不同，故作用有強弱、快慢、久暫之分。作用強度與作用持續(xù)時間重要取決于經(jīng)過醚橋與甾核 C3連接的1-4個分子的糖，如果改變糖的連接位置，則強心苷作用強度減弱，持續(xù)時間縮短。強心苷與腎上腺皮質激素都有甾核，但它們的甾核結構各異。強心苷甾核上有三個重要取代基，即強心苷發(fā)揮正性肌力作用所必須的結構：①C3位上的 β 羥基;②C14的 β構型的羥基且羥基的多少與藥物的極性有關，③C17必須是不飽和的內酯環(huán)，如為飽和內酯環(huán)或開環(huán)結構則失去正性肌力作用。

　　[藥理作用與機制]

　　1.對心臟的作用

　�、偌訌娦募∈湛s力 (正性肌力作用positive inotropic action)

　　強心苷對心臟有高度選擇性，對正常人心輸出量影響不大，因為藥物增強心肌收縮力的作用與收縮血管，增強外周阻力的作用相抵消。對CHF患者，能明顯加強衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量，從而解除心功能不全癥狀。(通過間接反射性作用，抑制了處于興奮狀態(tài)的交感神經(jīng)活動，外周阻力不上升，所以心排出量增加)。

　　心肌收縮過程由三方面因素決定：

　�、偈湛s蛋白及調節(jié)蛋白;

　�、谖镔|代謝與能量供應;

　　③興奮-收縮偶聯(lián)的關鍵物質Ca2+。

　　加快心肌纖維縮短速度，使心室收縮期縮短，ECG表現(xiàn)為Q-T間期縮短，舒張期相對延長，從而增加心肌供血和回心血量;心肌收縮力加強，心輸出血量增加，心室內殘余血量減少，心室容積縮小，室壁張力降低，使患者心肌耗氧量降低。

　�、跍p慢心率 (負性頻率作用negative chronotropic action)

　　心功能不全時心率加快是因為心輸出量減少，交感神經(jīng)活性增高，頸動脈竇、主動脈弓壓力感受器敏感性下降所致的一種代償反應。強心苷減慢心率是繼發(fā)于藥物的正性肌力作用，即心肌收縮力加強所產(chǎn)生的強有力的脈搏波動，作用于竇弓壓力感受器，反射性地興奮迷走神經(jīng)，從而抑制竇房結使心率減慢。此外藥物還可以直接興奮迷走神經(jīng)與結狀神經(jīng)節(jié)，增加竇房結對Ach的反應性。ECG表現(xiàn)為P-P間期延長。

　　心率減慢對緩解心功能不全時的癥狀是有利的，因為心率減慢可減少心肌耗氧量，有利于心臟休息;同時由可因舒張期延長增加靜脈回心血量，心排出量得以提高;另外冠脈血流量增加有利于心肌營養(yǎng)供應 (舒張期的冠脈血流量占總冠脈血量的85%)。

　�、蹖π募『难趿康挠绊�

　　決定心肌耗氧量的主要因素包括心肌收縮力、心率、每分鐘射血時間、心室壁張力 (心室容積)，其中心室壁張力最重要。心功能不全時 ，往往因為心臟擴大，心室壁張力增加使心臟耗氧量增加，加之心率加快進一步加重了心肌耗氧量。強心苷可因使CHF的心肌收縮力加強而增加心肌耗氧量，但心肌收縮力加強使射血時間縮短，心室內殘余血量減少，心室容積縮小，心室壁張力下降，以及對心臟的負性頻率的綜合作用，心肌總耗氧量非但不增加反而有所下降。這也是強心苷類藥物的正性肌力作用區(qū)別于兒茶酚胺類藥物的顯著特點。這一特點對于心臟已經(jīng)擴大并伴有心絞痛的CHF患者是有益的，但對于對正常人或心室容積未擴大的冠心病、心絞痛患者，可增加耗氧量，并無益處。

　�、軐π募‰娚硖匦缘挠绊�

　　強心苷對心肌電生理的影響是復雜的，它有直接對心肌細胞的作用，也有通過迷走神經(jīng)的間接作用，還有心臟的不同部位、藥物的不同劑量、病情的不同，反映不盡相同，作用也有差異。

　　強心苷在治療劑量下可通過增加迷走神經(jīng)興奮性這一間接作用，加速 K+外流，增加最大舒張電位與閾電位的距離，從而降低竇房結的自律性使竇性頻率減慢，也使心房有效不應期縮短。

　　迷走神經(jīng)興奮還可減慢Ca2+ 內流，房室結除極減慢，因而房室傳導減慢。這是強心苷治療防撲、房顫的重要依據(jù)。

　　另外強心苷還可以通過抑制 Na -K -ATP 酶的直接作用，減少細胞內 K ，減小最大舒張張電位 (MDP 絕對值減小)與閾電位的距離，提高浦氏纖維的自律性和縮短ERP。這是地高辛中毒時出現(xiàn)室顫或室性心動過速的機制。

　�、輰CG的影響

　　治療劑量的強心苷最早引起ECG T波的變化，出現(xiàn)幅度減小、低平甚至倒置。S-T段下降并呈魚鉤狀，與動作電位2相縮短有關;P-R間期延長反映傳導速度減慢;Q-T間期縮短，說明浦氏纖維和心室肌APD 時程縮短;P-P間期延長，反映心率減慢。ECG 檢查不僅是臨床判斷是否應用強心苷的依據(jù)，也是檢查藥物是否中毒的依據(jù)。

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