2014執(zhí)業(yè)藥師《藥學專業(yè)二》藥物化學復習講義(34)

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　　膽堿受體激動劑

　　與乙酰膽堿結合的受體稱為膽堿受體，分M-膽堿受體和N-膽堿受體。乙酰膽堿直接作用于M-膽堿受體和N-膽堿受體，分別產生M樣作用及N樣作用，是膽堿受體激動劑。

　　氯貝膽堿 Bethanechol Chloride

　　乙酰膽堿具有十分重要的生理作用，在胃部極易被酸水解，在血液中也極易經化學水解或膽堿酯酶水解。并且乙酰膽堿的作用選擇性不高，無臨床實用價值。為了尋找性質較穩(wěn)定，同時具有較高選擇性的擬膽堿藥物，以乙酰膽堿作為結構改造的先導物。Bethanechol 是人們對乙酰膽堿進行結構改造獲得成功的一個例子。乙酰膽堿分子可分為如下3部分，通過對各個部分的結構改造，總結出如下構效關系。

　　位置1 被乙基或苯基取代活性下降。

　　位置2 若有甲基取代，N樣作用大為減弱，M樣作用與乙酰膽堿相似。

　　位置3 若有甲基取代可阻止膽堿酯酶的作用，延長作用時間，且N樣作用大于M樣作用。

　　位置4 帶正電荷的氮是活性必須的，氮上以甲基取代為最好，若以氫或大基團如乙基取代則活性降低，若3個乙基則為抗膽堿活性。

　　對亞乙基橋部分，當改變主鏈長度時，活性隨鏈長度增加而迅速下降。據此有人提出了“五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙�；┒藲湓又g以不超過5個原子的距離(H-C-C-O-C-C-N),才能獲得最大擬膽堿活性。亞乙基橋上的氫原子若被乙基或含碳更多的烷基取代則導致活性下降。若1個甲基取代時，由于空間位阻，在體內不易被膽堿酯酶所破壞，因此作用時間可延長。若甲基取代在β位，則M樣作用與乙酰膽堿相同，氮N樣作用大大減弱，成為選擇性M受體激動劑。

　　對乙酰氧基部分，當乙�；槐；蚨□；雀呒壨滴锶〈鷷r，活性下降。這與“五原子規(guī)則”時符合的。當乙�；系臍湓颖环辑h(huán)或較大分子量的基團取代后，則轉變位抗膽堿作用。乙酰膽堿作用時間短和不穩(wěn)定是由于其分子中酯基的快速水解。于是以相對不易水解得 基團取代乙酰氧基就成為一條合理途徑。氨甲�；捎诘瞎码娮訉Φ膮⑴c，其羰基碳的親電性較乙酰膽堿低，因此不易被化學和酶促水解。

　　綜合上述構效關系，讓3部分的最佳結構組合起來就得到了Bethanechol Chloride，選擇性的作用于M受體，口服有效。

　　目前對M膽堿受體激動劑的設計和合成研究的焦點集中在開發(fā)治療阿爾茨海默(Alzheimer’s Disease，AD)和其他認知障礙疾病的藥物。AD 是老年性癡呆的主要原因。AD患者的認知減退歸因于大腦皮層膽堿能神經元的變性，變性是中樞乙酰膽堿的釋放明顯降低，結果使M1受體處于刺激不足的狀態(tài)。由于M1受體的活化對學習和記憶非常重要，刺激不足會導致認知減退。因此選擇性中樞擬膽堿藥目前被認為使較有前途的抗癡呆藥物的主要類型之一。雖然迄今還沒有正式藥物上市，但研究中的大量化合物的療效已經預示出令人鼓舞的前景。

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