2013年執(zhí)業(yè)藥師藥物化學復習重點（3）

　　第 三 章 外周神經系統藥物

　　學習要求

　　1、掌握擬膽堿藥物的類型。掌握膽堿酯類M受體激動劑的構效關系。掌握乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機制及應用特點。掌握氯貝膽堿、溴新斯的明的化學名、結構、理化性質和用途。熟悉毒蕈堿、尼古丁的結構及作用。熟悉毛果蕓香堿、多奈哌齊的結構和用途。了解膽堿受體激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的發(fā)展和現狀。中華考試網

　　2、掌握抗膽堿藥物的類型。掌握硫酸阿托品、溴丙胺太林的結構、理化性質和用途。熟悉莨菪類藥物的構效關系。熟悉氫溴酸東莨菪堿、氫溴酸山莨菪堿、氫溴酸樟柳堿、苯磺阿曲庫銨、泮庫溴胺的結構、作用特點和用途。了解M受體拮抗劑的發(fā)展及構效關系。了解N受體拮抗劑的發(fā)展及結構類型。

　　3、掌握腎上腺素受體激動劑的基本結構類型及其構效關系。掌握腎上腺素、鹽酸麻黃堿、沙丁胺醇的化學名、結構及其特點、作用、理化性質和用途。熟悉去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺、特布他林的結構和用途。了解多巴酚丁胺、鹽酸偽麻黃堿、克倫特羅的結構和用途。了解擬腎上腺素藥物的發(fā)展。

　　4、掌握組胺H1受體拮抗劑的結構類型。掌握馬來酸氯苯那敏、氯雷他定、鹽酸西替利嗪、咪唑斯汀的化學名、結構、理化性質和用途。熟悉鹽酸苯海拉明、鹽酸曲吡那敏、鹽酸賽庚啶、酮替芬的結構和用途。了解第一代(經典)抗組胺藥物的發(fā)展及結構變換。了解第二代(非鎮(zhèn)靜性)抗組胺藥物的發(fā)展。

　　5、掌握局部麻醉藥的結構類型。掌握鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的化學名、結構、理化性質和用途。熟悉可卡因到普魯卡因的研究思路及過程。熟悉鹽酸丁卡因、鹽酸布比卡因、鹽酸達克羅寧的結構、作用特點和用途。了解局麻藥的作用機制、構效關系、發(fā)展和現狀。

　　術語解釋

　　1、擬膽堿藥(cholinergic drugs)：是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。按作用環(huán)節(jié)和機制的不同，主要可分為膽堿受體激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑兩種類型。

　　2、乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChE inhibitors)：又稱為抗膽堿酯酶藥(anticholinesterase drug)，通過對乙酰膽堿酯酶的可逆性抑制，增強乙酰膽堿的作用。不與膽堿受體直接作用，屬于間接擬膽堿藥。在臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼，及抗早老性癡呆。

　　3、抗膽堿藥(anticholinergic drugs)：即膽堿受體拮抗劑(cholinoceptor antagonists)，主要是阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用的藥物。

　　4、非去極化型神經肌肉阻斷劑(nondepolarizing neuromuscular blocking agents)：又稱非去極化型肌松藥，屬于N2膽堿受體拮抗劑。此類藥物和ACh競爭，與運動終板膜上的N2膽堿受體結合，因無內在活性，不能激活受體，但是又阻斷了ACh與N2受體結合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。

　　5、去極化型神經肌肉阻斷劑(depolarizing neuromuscular blocking agents)：又稱去極化型肌松藥，屬于N2膽堿受體拮抗劑。此類藥物與骨骼肌運動終板膜上的N2受體結合并激動受體，使終板膜及鄰近細胞長時間去極化，阻斷神經沖動傳遞，導致骨骼肌松弛。由于多數去極化型肌松藥不易被乙酰膽堿酯酶分解破壞，其作用類似過量的乙酰膽堿長時間作用于受體，因此本類藥物過量時不能用抗膽堿酯酶藥解救，使用不安全，應用較少。

　　6、擬腎上腺素藥(adrenergic drugs)：是一類通過興奮交感神經而發(fā)揮作用的藥物，亦稱為擬交感神經藥(sympathomimetics)于化學結構屬于胺類，且部分藥物又具有兒茶酚(鄰苯二酚)結構部分，故又有擬交感胺(sympathomimetic amines)和兒茶酚胺(catacholamines)之稱。

　　7、腎上腺素受體激動劑(adrenergic agonists)：直接與腎上腺素受體結合，激動受體而產生a型作用和/或b型作用的藥物。是擬腎上腺素藥的一部分。

　　8、局部麻醉藥(local anesthetics)：在用藥局部可逆性地阻斷感覺神經沖動的發(fā)生和傳導，在意識清醒的條件下引起感覺消失或麻醉的藥物。

　　案例分析

　　案例3-1

　　你作為藥物化學家受雇于一家醫(yī)藥企業(yè)。該企業(yè)正準備開發(fā)一種新藥進入眼科用藥市場。這個新藥被命名為zitostigmine bromide，應是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有比neostigmine bromide(1)更快的起效時間，比carbachol chloride(2)更長的持效時間。

　　問題1、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑是怎樣產生作用的?何種結構特征可增強與乙酰膽堿酯酶的親和力?被可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制的乙酰膽堿酯酶如何復能?

　　問題2、根據上述抑制機制，在設計zitostigmine時必須考慮哪些結構特點?

　　問題3、畫出你設計的zitostigmine bromide的結構。

　　案例3-2

　　在期末考試周前的星期五，學生小王因對磺胺類抗菌藥過敏，發(fā)生皮疹。他來到你的藥房尋求一種抗過敏藥。他還有很多功課必須在這個周末復習。

　　問題：下列抗過敏藥(1-4)哪個最適合小王的需要?指出結構特征。

　　答案：案例3—l

　　問題1回答：可逆性乙酰膽減酌酶抑制劑通過使酶的親核性絲氨鼓殘基發(fā)生氨甲

　　酰化而產生作用。此重要絲氨酸殘基負責將內源性乙酰膽堿水解。當此絲氨酸被氨甲�；�后，其經基氧原子與氨甲�；�相連，因其電子共振離域而不再具有親核性�？赡嫘砸种苿┦紫纫�通過離子鍵與酶的負離子位點結合，嵌入團活性中心，才能形成氨甲�；�酶。這就要求在藥物結構中須含有一個正電性的氨基氮原于。絕大部分商業(yè)來源的氨塞甲因酪類服堿酪酶抑制劑都是季銨類化合物。季銨鹽是離子性、中性化臺物，在任何pH均保持正電荷。可逆性膽減酌酶抑制劑的氨基氯原子，不論是季銨還是叔銨，均帶有小烷基取代基(如甲基)，以降低形成離子鍵時的空間位阻。酶活性中心親核性絲氨酸距兩的負離子位點大約3—5A，所以藥物結構中氨甲�；�的碳基與其正電性氮原子之間也應維持相同距離才最有利于藥物與酶的結合。通常氨基與翔基之間間隔3或4個原子即符合此要求。

　　問題2回答由于Zitostismlne要比Neostigime bormide 起效更快，所以應比后者對兩具有更高親和力。Neostigime bormide 是一種氨基甲鼓氨基苯酚酯，苯環(huán)與碳基之間的共振使碳基的親電性增強，有利于酶絲氨政的進攻。其氨甲�；�部分為叔膚氮原子，氮上有兩個甲基與酶結合時有一定位阻，而且其微弱的正誘導效應較之仲膿和伯胺為強，使聯基親電性的降低更甚。所以zitostigime 應在保持氨基甲酸氨基苯酚酯基本結構的基礎上，減少�；�部分甲基數目(一個或不帶甲基)。

　　zitositigime 還要比Carbachol chloride持效更長，意味著其形成的氨甲�；�油水解復活AchE的過程更慢。當藥物的氨甲酰基氮上甲基越多時，水分子進攻�；�酶使其水解時受到的空間位阻越大，酶復能的速度就越饅。carbaeh的氨甲�；�氮上無甲基，因此zitostimine 就應至少有一個甲基。僅從這個角度來說，兩個甲基將作用更長時間，但同時也會延遲起效時間。