2013年執(zhí)業(yè)藥師藥物化學(xué)復(fù)習(xí)重點（3）

　　第 三 章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

　　學(xué)習(xí)要求

　　1、掌握擬膽堿藥物的類型。掌握膽堿酯類M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系。掌握乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機制及應(yīng)用特點。掌握氯貝膽堿、溴新斯的明的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途。熟悉毒蕈堿、尼古丁的結(jié)構(gòu)及作用。熟悉毛果蕓香堿、多奈哌齊的結(jié)構(gòu)和用途。了解膽堿受體激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的發(fā)展和現(xiàn)狀。中華考試網(wǎng)

　　2、掌握抗膽堿藥物的類型。掌握硫酸阿托品、溴丙胺太林的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途。熟悉莨菪類藥物的構(gòu)效關(guān)系。熟悉氫溴酸東莨菪堿、氫溴酸山莨菪堿、氫溴酸樟柳堿、苯磺阿曲庫銨、泮庫溴胺的結(jié)構(gòu)、作用特點和用途。了解M受體拮抗劑的發(fā)展及構(gòu)效關(guān)系。了解N受體拮抗劑的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型。

　　3、掌握腎上腺素受體激動劑的基本結(jié)構(gòu)類型及其構(gòu)效關(guān)系。掌握腎上腺素、鹽酸麻黃堿、沙丁胺醇的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)及其特點、作用、理化性質(zhì)和用途。熟悉去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺、特布他林的結(jié)構(gòu)和用途。了解多巴酚丁胺、鹽酸偽麻黃堿、克倫特羅的結(jié)構(gòu)和用途。了解擬腎上腺素藥物的發(fā)展。

　　4、掌握組胺H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類型。掌握馬來酸氯苯那敏、氯雷他定、鹽酸西替利嗪、咪唑斯汀的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途。熟悉鹽酸苯海拉明、鹽酸曲吡那敏、鹽酸賽庚啶、酮替芬的結(jié)構(gòu)和用途。了解第一代(經(jīng)典)抗組胺藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)變換。了解第二代(非鎮(zhèn)靜性)抗組胺藥物的發(fā)展。

　　5、掌握局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型。掌握鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途。熟悉可卡因到普魯卡因的研究思路及過程。熟悉鹽酸丁卡因、鹽酸布比卡因、鹽酸達克羅寧的結(jié)構(gòu)、作用特點和用途。了解局麻藥的作用機制、構(gòu)效關(guān)系、發(fā)展和現(xiàn)狀。

　　術(shù)語解釋

　　1、擬膽堿藥(cholinergic drugs)：是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。按作用環(huán)節(jié)和機制的不同，主要可分為膽堿受體激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑兩種類型。

　　2、乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChE inhibitors)：又稱為抗膽堿酯酶藥(anticholinesterase drug)，通過對乙酰膽堿酯酶的可逆性抑制，增強乙酰膽堿的作用。不與膽堿受體直接作用，屬于間接擬膽堿藥。在臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼，及抗早老性癡呆。

　　3、抗膽堿藥(anticholinergic drugs)：即膽堿受體拮抗劑(cholinoceptor antagonists)，主要是阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用的藥物。

　　4、非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑(nondepolarizing neuromuscular blocking agents)：又稱非去極化型肌松藥，屬于N2膽堿受體拮抗劑。此類藥物和ACh競爭，與運動終板膜上的N2膽堿受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了ACh與N2受體結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。

　　5、去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑(depolarizing neuromuscular blocking agents)：又稱去極化型肌松藥，屬于N2膽堿受體拮抗劑。此類藥物與骨骼肌運動終板膜上的N2受體結(jié)合并激動受體，使終板膜及鄰近細胞長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。由于多數(shù)去極化型肌松藥不易被乙酰膽堿酯酶分解破壞，其作用類似過量的乙酰膽堿長時間作用于受體，因此本類藥物過量時不能用抗膽堿酯酶藥解救，使用不安全，應(yīng)用較少。

　　6、擬腎上腺素藥(adrenergic drugs)：是一類通過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，亦稱為擬交感神經(jīng)藥(sympathomimetics)于化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于胺類，且部分藥物又具有兒茶酚(鄰苯二酚)結(jié)構(gòu)部分，故又有擬交感胺(sympathomimetic amines)和兒茶酚胺(catacholamines)之稱。

　　7、腎上腺素受體激動劑(adrenergic agonists)：直接與腎上腺素受體結(jié)合，激動受體而產(chǎn)生a型作用和/或b型作用的藥物。是擬腎上腺素藥的一部分。

　　8、局部麻醉藥(local anesthetics)：在用藥局部可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動的發(fā)生和傳導(dǎo)，在意識清醒的條件下引起感覺消失或麻醉的藥物。

　　案例分析

　　案例3-1

　　你作為藥物化學(xué)家受雇于一家醫(yī)藥企業(yè)。該企業(yè)正準備開發(fā)一種新藥進入眼科用藥市場。這個新藥被命名為zitostigmine bromide，應(yīng)是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有比neostigmine bromide(1)更快的起效時間，比carbachol chloride(2)更長的持效時間。

　　問題1、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑是怎樣產(chǎn)生作用的?何種結(jié)構(gòu)特征可增強與乙酰膽堿酯酶的親和力?被可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制的乙酰膽堿酯酶如何復(fù)能?

　　問題2、根據(jù)上述抑制機制，在設(shè)計zitostigmine時必須考慮哪些結(jié)構(gòu)特點?

　　問題3、畫出你設(shè)計的zitostigmine bromide的結(jié)構(gòu)。

　　案例3-2

　　在期末考試周前的星期五，學(xué)生小王因?qū)前奉惪咕庍^敏，發(fā)生皮疹。他來到你的藥房尋求一種抗過敏藥。他還有很多功課必須在這個周末復(fù)習(xí)。

　　問題：下列抗過敏藥(1-4)哪個最適合小王的需要?指出結(jié)構(gòu)特征。

　　答案：案例3—l

　　問題1回答：可逆性乙酰膽減酌酶抑制劑通過使酶的親核性絲氨鼓殘基發(fā)生氨甲

　　酰化而產(chǎn)生作用。此重要絲氨酸殘基負責(zé)將內(nèi)源性乙酰膽堿水解。當此絲氨酸被氨甲�；螅浣�(jīng)基氧原子與氨甲�；噙B，因其電子共振離域而不再具有親核性�？赡嫘砸种苿┦紫纫ㄟ^離子鍵與酶的負離子位點結(jié)合，嵌入團活性中心，才能形成氨甲�；浮＿@就要求在藥物結(jié)構(gòu)中須含有一個正電性的氨基氮原于。絕大部分商業(yè)來源的氨塞甲因酪類服堿酪酶抑制劑都是季銨類化合物。季銨鹽是離子性、中性化臺物，在任何pH均保持正電荷�？赡嫘阅憸p酌酶抑制劑的氨基氯原子，不論是季銨還是叔銨，均帶有小烷基取代基(如甲基)，以降低形成離子鍵時的空間位阻。酶活性中心親核性絲氨酸距兩的負離子位點大約3—5A，所以藥物結(jié)構(gòu)中氨甲�；奶蓟c其正電性氮原子之間也應(yīng)維持相同距離才最有利于藥物與酶的結(jié)合。通常氨基與翔基之間間隔3或4個原子即符合此要求。

　　問題2回答由于Zitostismlne要比Neostigime bormide 起效更快，所以應(yīng)比后者對兩具有更高親和力。Neostigime bormide 是一種氨基甲鼓氨基苯酚酯，苯環(huán)與碳基之間的共振使碳基的親電性增強，有利于酶絲氨政的進攻。其氨甲�；糠譃槭迥w氮原子，氮上有兩個甲基與酶結(jié)合時有一定位阻，而且其微弱的正誘導(dǎo)效應(yīng)較之仲膿和伯胺為強，使聯(lián)基親電性的降低更甚。所以zitostigime 應(yīng)在保持氨基甲酸氨基苯酚酯基本結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，減少�；糠旨谆鶖�(shù)目(一個或不帶甲基)。

　　zitositigime 還要比Carbachol chloride持效更長，意味著其形成的氨甲酰化油水解復(fù)活A(yù)chE的過程更慢。當藥物的氨甲�；霞谆蕉鄷r，水分子進攻�；甘蛊渌鈺r受到的空間位阻越大，酶復(fù)能的速度就越饅。carbaeh的氨甲�；蠠o甲基，因此zitostimine 就應(yīng)至少有一個甲基。僅從這個角度來說，兩個甲基將作用更長時間，但同時也會延遲起效時間。