藥劑學(xué)基本知識(shí)

　　1、藥物劑型：由原料藥物(化學(xué)藥，中藥和生物技術(shù)藥物)制備成的適用于疾病的診斷、治療或預(yù)防的不同給藥形式。(不同的給藥方式、不同的給藥部位、不同的“形態(tài)”，如片劑、膠囊、注射劑、軟膏劑等)(最常見(jiàn)藥物劑型：片劑、注射劑)

　　2、藥物制劑：各種劑型中的具體藥物品種——按照一定的劑型要求制成的可供用藥對(duì)象使用的具體藥品。(如阿司匹林片、阿司匹林腸溶片、阿司匹林緩釋膠囊)

　　3、藥劑學(xué)：研究藥物劑型的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝、質(zhì)量控制和合理使用等內(nèi)容的綜合性應(yīng)用技術(shù)科學(xué)。以藥用制劑和藥物制劑為研究對(duì)象，以用藥者獲得理想的藥品為研究目的，研究一切與原料藥物加工制成制劑成品有關(guān)內(nèi)容的科學(xué)。(安全、有效、穩(wěn)定和使用方便)

　　4、藥物劑型的重要性：適應(yīng)不同給藥途徑的需要、適應(yīng)不同藥物的性質(zhì)、適應(yīng)臨床用藥的需要、不同劑型的作用可能完全不同、藥物的效力需要通過(guò)劑型發(fā)揮。

　　5、藥品標(biāo)準(zhǔn)：藥品標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家對(duì)藥品的質(zhì)量、規(guī)格和檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定。藥品標(biāo)準(zhǔn)是保證藥品質(zhì)量，進(jìn)行藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用、管理及監(jiān)督檢驗(yàn)的法定依據(jù)。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)是指《中國(guó)藥典》和國(guó)務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)頒布的藥品標(biāo)準(zhǔn)。

　　6、GMP(goodmanufacturing practice)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范：適用于制藥、食品等行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。要求企業(yè)從原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過(guò)程、包裝運(yùn)輸、質(zhì)量控制等方面按國(guó)家有關(guān)法規(guī)達(dá)到衛(wèi)生質(zhì)量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范幫助企業(yè)改善企業(yè)衛(wèi)生環(huán)境，及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程中存在的問(wèn)題，加以改善。1988年衛(wèi)生部發(fā)布，稱為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，幾經(jīng)修訂，最新為2015年修訂版。血液制品、粉針劑、注射劑生產(chǎn)必須有。

　　7、GLP(goodlaboratory practice)藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范：評(píng)價(jià)藥物的安全性，在實(shí)驗(yàn)室條件下，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行非臨床(非人體)的各種毒性實(shí)驗(yàn)，包括單次給藥的毒性試驗(yàn)、反復(fù)給藥的毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、致突變?cè)囼?yàn)、致癌試驗(yàn)、各種刺激性試驗(yàn)、依賴性試驗(yàn)以及與藥品安全性的評(píng)價(jià)有關(guān)的其他毒性試驗(yàn)。我國(guó)的《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》于1999年發(fā)布并于1999年11月1日起施行。

　　8、GCP(goodclinical practice)藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范：保證藥品臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全。臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。凡藥品進(jìn)行各期臨床試驗(yàn)，包括人體生物利用度或生物等效性試驗(yàn)，均須按本規(guī)范執(zhí)行。

　　藥物制劑的穩(wěn)定性

　　1、制劑穩(wěn)定性的研究范圍：化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、微生物學(xué)穩(wěn)定性。

　　2、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定降解反應(yīng)的類(lèi)型�？赡馨l(fā)生的降解反應(yīng)：水解、氧化、異構(gòu)化(光學(xué)異構(gòu)化和幾何異構(gòu)化)、聚合、脫羧。

　　(1)水解：酯類(lèi)(包括內(nèi)酯)和酰胺類(lèi)(包括內(nèi)酰胺)。如果酯類(lèi)藥物滅菌后pH下降，即提示可能有水解發(fā)生，如氯霉素、青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、巴比妥類(lèi)

　　(2)氧化：常伴有水解、光解、聚合產(chǎn)生顏色或沉淀，酚類(lèi)、烯醇類(lèi)、芳胺類(lèi)、吡唑酮類(lèi)、噻嗪類(lèi)藥物

　　3、影響藥物制劑降解的因素和穩(wěn)定化方法：

　　(1)處方設(shè)計(jì)前對(duì)穩(wěn)定化的考慮：盡量選擇固體制劑(口服可用片劑、膠囊、顆粒劑，注射可采用無(wú)菌粉末);包合物、微球、微囊;難溶性鹽;粉末直接壓片或采用適宜包衣。

　　(2)處方因素：pH、溶劑、附加劑(緩沖鹽、表面活性劑、絡(luò)合劑、處方中基質(zhì)或賦性劑的影響)。

　　(3)非處方因素：非處方因素包括溫度、光線、空氣(氧)、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。

　�、贉囟扔绊懜鞣N降解途徑(Arrhenius方程);

　�、诠饩�、空氣(氧)、金屬離子主要影響氧化;

　�、蹪穸群退种饕绊懝腆w藥物。

　　4、藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)方法：

　　(1)試驗(yàn)?zāi)康模嚎疾煸纤幓蛩幬镏苿┰跍囟�、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期。

　　(2)穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本方法：

　�、儆绊懸蛩卦囼�(yàn)：適用于原料藥和制劑處方篩選，用一批供試品。

　　②加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)：適用于原料藥和制劑，用三批供試品。

　　(3)對(duì)供試品的基本要求：

　�、僭纤幑┰嚻罚阂欢ㄒ�(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量;原料藥合成路線、方法步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。

　�、谒幬镏苿┑墓┰嚻罚悍糯笤囼�(yàn)的產(chǎn)品。其處方和生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。

　　5、影響因素試驗(yàn)(強(qiáng)化試驗(yàn))：

　　(1)在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。

　　(2)原料藥和制劑處方篩選要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。

　　(3)目的：探討藥物的固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)。

　　(4)影響因素試驗(yàn)如何進(jìn)行：供試品一批。供試品置適宜容器中，攤成≤5 mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10 mm厚的薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)：高溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)、強(qiáng)光照射試驗(yàn)。

　　①高溫試驗(yàn)：供試品開(kāi)口置適宜的密閉潔凈容器中，60℃，放置10天，于第5，10天取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)(P101)。若有明顯變化(如含量下降5%)，則在40℃重新試驗(yàn)。若60℃無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。

　�、诟邼穸仍囼�(yàn)：供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在25℃，分別于RH%=(75±5)%及(92.5±5)%放置10天，于第5，10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)，同時(shí)考察吸濕潮解性能。恒濕條件：密閉容器下部放置飽和鹽溶液(RH%=75%，NaCl飽和溶液，RH%=92.5%，KNO3飽和溶液)。

　�、蹚�(qiáng)光照射試驗(yàn)：供試品開(kāi)口置于照度為4500lx±500lx的光櫥中，放置10天，于第5，10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)，特別注意外觀變化。

　　6、加速試驗(yàn)：

　　(1)在超常條件下進(jìn)行的。

　　(2)目的：通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。

　　(3)加速試驗(yàn)方法：三批供試品(原料藥或藥物制劑)，市售包裝，于(40±2)℃，RH%=(75±5)%放置6個(gè)月。試驗(yàn)期間第1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)一次。

　�、偃�6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下(30℃±2℃，相對(duì)濕度60%±5%)加速試驗(yàn);

　�、趯�(duì)溫度特別敏感的藥物(預(yù)計(jì)只能在冰箱中保存)，可在25℃±2℃，相對(duì)濕度60%±10%條件下，加速試驗(yàn)。

　　7、長(zhǎng)期試驗(yàn)：

　　(1)在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行。

　　(2)目的為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。

　　(3)原料藥與制劑均需進(jìn)行。

　　(4)長(zhǎng)期試驗(yàn)方法：三批供試品，市售包裝，于(25±2)℃，RH%=(60±10)%放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。

　　①12個(gè)月以后，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月繼續(xù)考察;

　�、趯⒔Y(jié)果與0個(gè)月比較，以確定藥物的有效期;

　�、垡话惆�95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理有效期;

　�、軐�(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在6℃±2℃條件下放置12個(gè)月，按上述要求進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。

　　液體制劑

　　1、液體制劑：指藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的可供內(nèi)服或外用的液體形態(tài)的制劑。液體制劑是指將藥物以不同的分散方法(溶解、膠溶、乳化、混懸等方法)和不同的分散程度(包括離子、分子、膠粒、液滴和微粒狀態(tài))分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體分散體系。

　　2、液體制劑的特點(diǎn)：

　　(1)液體制劑的優(yōu)點(diǎn)：

　　①吸收快、作用迅速;

　�、诮o藥途徑多，既可內(nèi)服也可外用;

　　③便于分劑量，易于服用，適合小兒與老年患者;

　�、芤渍{(diào)整濃度而減少某些藥物的刺激性;

　　⑤可提高某些藥物的生物利用度。

　　(2)液體制劑的缺點(diǎn)：

　　①化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定;

　�、谫A存、攜帶不方便;

　�、鄯蔷嘁后w制劑存在熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定性;

　　④水性制劑易霉敗。

　　3、表面活性劑：具有很強(qiáng)的表面活性，能使液體表面張力顯著下降的物質(zhì)，稱為表面活性劑。

　　4、增加藥物溶解度的方法：(1)制成可溶性鹽：難溶性弱酸和弱堿性藥物，可制成鹽而增加其溶解度;(2)引入親水基團(tuán)：難溶性藥物分子中引入親水基團(tuán)可增加在水中的溶解度;(3)應(yīng)用增溶劑;(4)應(yīng)用助溶劑;(5)應(yīng)用潛溶劑。

　　5、親水親油平衡值( HLB)：

　　(1)表面活性劑分子中親水基團(tuán)和親油基團(tuán)對(duì)油或水的綜合親和力稱為親水親油平衡值HLB。

　　(2)表面活性劑的HLB值越高，親水性越強(qiáng);HLB值越低，親油性越強(qiáng)。

　　(3)不同HLB值的表面活性劑適于不同用途：1-3消泡劑，3-8W/O乳化劑，8-16O/W乳化劑，7-9潤(rùn)濕劑，15-18以上增溶劑。

　　6、臨界膠束濃度( CMC)：表面活性劑分子在溶液中開(kāi)始締合形成膠束時(shí)的最低濃度。

　　7、乳劑：乳劑系指兩種互不相溶的液體，其中一種液體以小液滴狀態(tài)分散在另一種液體中所形成的非均相分散體系。

　　8、乳劑的不穩(wěn)定性：分層、絮凝、轉(zhuǎn)相、合并、破壞、酸敗。

　　9、混懸劑：系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑。(0.5～10um)

　　10、混懸劑的物理穩(wěn)定性：①混懸粒子的沉降速度;②微粒的荷電與水化;③絮凝與反絮凝;④結(jié)晶增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)型;⑤分散相的濃度和溫度。

　　11、混懸劑的穩(wěn)定劑：助懸劑、潤(rùn)濕劑、絮凝劑與反絮凝劑。

　　12、評(píng)定混懸劑質(zhì)量的方法：微粒大小的測(cè)定、沉降容積比的測(cè)定、絮凝度的測(cè)定、重新分散實(shí)驗(yàn)、ζ電位測(cè)定、流變學(xué)測(cè)定、《中國(guó)藥典》相關(guān)檢查項(xiàng)目。

　　(1)微粒大小的測(cè)定：混懸劑微粒大小及其分布與質(zhì)量和穩(wěn)定性、藥效和生物利用度有關(guān)。測(cè)定方法：顯微鏡法、庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法、濁度法、光散射法、漫反射法、沉降法等。

　　(2)沉降容積比：是指沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。F =V/V0=H/H0。測(cè)定方法：將混懸劑置于量筒內(nèi)，混勻，測(cè)定混懸劑的總?cè)莘eV0，靜置一定時(shí)間后，觀察沉降面不再改變時(shí)沉降物的容積V，其沉降容積比F=V/V0=H/H0 ，F(xiàn)值在1～0之間，F(xiàn)值愈大，表明混懸劑就愈穩(wěn)定。沉降曲線：沉降容積比H/H0是時(shí)間的函數(shù)，以H/H0為縱坐標(biāo)，沉降時(shí)間t為橫坐標(biāo)作圖繪制的曲線。曲線的斜率愈大，其沉降速度愈快;曲線的斜率接近于零，其沉降速度最小，混懸劑穩(wěn)定。該方法可用于篩選混懸劑的處方或評(píng)價(jià)混懸劑中穩(wěn)定劑的效果�！吨袊�(guó)藥典》檢查法：供試品50ml、振搖1分鐘、靜置3小時(shí)，測(cè)定F值�？诜鞈覄�(包括干混懸劑)F值應(yīng)不低于0.9。

　　(3)絮凝度的測(cè)定：絮凝度β=F/F∞。β表示由絮凝引起的沉降物容積增加的倍數(shù)，值愈大，絮凝效果愈好，混懸液的穩(wěn)定性愈高。

　　(4)重新分散實(shí)驗(yàn)：優(yōu)良的混懸劑重新分散性好，能保證服用時(shí)的均勻性和分劑量的準(zhǔn)確性。試驗(yàn)方法：將混懸劑置于帶塞的試管或量筒內(nèi)，靜置沉降，然后用人工或機(jī)械的方法振搖，使沉降物重新分散。重新分散性好混懸劑，所需振搖的次數(shù)少或振搖時(shí)間短。

　　(5)ζ電位測(cè)定：電位的大小可表明混懸劑的存在狀態(tài)，電位在25mV以下混懸劑呈絮凝狀態(tài)，電位為50-60mV時(shí)，混懸劑呈反絮凝狀態(tài)。測(cè)出微粒的電泳速度，就能計(jì)算出ζ電位。常用的測(cè)定儀器有顯微電泳儀或ζ電位測(cè)定儀。電泳法測(cè)定混懸劑的ζ電位，ζ電位與微粒電泳速度的關(guān)系如下：

　　(6)流變學(xué)測(cè)定：旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測(cè)定混懸液的流動(dòng)曲線，由流動(dòng)曲線的形狀，確定混懸液的流動(dòng)類(lèi)型，以評(píng)價(jià)混懸液的流變學(xué)性質(zhì)。測(cè)定結(jié)果為觸變流動(dòng)、塑性觸變流動(dòng)或假塑性觸變流動(dòng)，能有效的減緩混懸劑微粒的沉降速度。

　　13、處方分析：

　　注射劑與滴眼劑

　　1、注射劑：注射劑是指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌或無(wú)菌溶液、乳濁液、混懸液以及臨用前配成液體的無(wú)菌粉末。

　　2、注射劑的特點(diǎn)：

　　(1)注射劑的優(yōu)點(diǎn)：

　�、偎幮а杆伲饔每煽�;

　�、诳捎糜诓灰丝诜盟幍幕颊�;

　�、劭捎糜诓灰丝诜乃幬�;

　　④可以產(chǎn)生局部定位作用：局麻藥。

　　(2)注射劑的缺點(diǎn)：

　�、偈褂貌槐�;

　�、谧⑸涮弁�;

　　③制備工藝相對(duì)較復(fù)雜，要求高;

　�、芤壮霭踩珕�(wèn)題。

　　3、注射用水：是指純化水經(jīng)蒸餾制得的水。用于配制注射劑，容器的最后一步清洗。用于配制普通制劑，洗滌、試驗(yàn)用水。

　　4、四種水的區(qū)別：

　　(1)制藥用水：包括純化水、注射用水和滅菌注射用水。

　　(2)純化水：原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制得的供藥用的水。

　　(3)注射用水是指純化水經(jīng)蒸餾制得的水。用于配制注射劑，容器的最后一步清洗用于配制普通制劑，洗滌、試驗(yàn)用水。

　　(4)滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌而得的水用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。

　　5、熱原的含義及組成：注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)。是微生物的一種內(nèi)毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物。

　　6、熱原的檢查方法：家兔法(法定方法)、鱟試劑法(體外熱原試驗(yàn)法)。

　　7、注射劑的質(zhì)量檢查：無(wú)菌、無(wú)熱原、澄明度、pH值、滲透壓合適(最宜是等滲、等張)、穩(wěn)定性、安全性及降壓物質(zhì)。

　　8、舉例：10%維生素C注射液處方分析(見(jiàn)教材)

　　(1)維生素C呈酸性，刺激性大，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH，同時(shí)還可以增加本品的穩(wěn)定性。

　　(2)維生素C與空氣接觸易氧化，通二氧化碳驅(qū)氧，并且加入亞硫酸氫鈉抗氧劑，增加其穩(wěn)定性。

　　(3)維生素C在金屬離子，特別是銅離子存在下，催化氧化，故加入EDTA-2Na絡(luò)合銅離子，以增強(qiáng)穩(wěn)定性。

　　9、注射劑的等滲計(jì)算法：

　　例：配制硫酸鋅滴眼劑100ml, 內(nèi)含硫酸鋅0.2g，硼酸1g，需加NaCl多少克調(diào)節(jié)等滲?(硫酸鋅和硼酸1%(g/ml)水溶液冰點(diǎn)分別為-0.085℃和-0.283℃)

　　W=(0.52-a)/b

　　10、影響眼用藥物吸收的因素：藥物從眼瞼縫隙的損失、藥物從外周血管消除、pH和pKa的影響、刺激性、表面張力、粘度。

　　11、滴眼劑的質(zhì)量要求：

　　(1)pH值：由pH值不當(dāng)而引起的刺激性，可增加淚液的分泌，導(dǎo)致藥物流失，甚至損傷角膜。正常眼可耐受的pH范圍為5～9，pH值6～8時(shí)無(wú)不舒適感覺(jué)。要兼顧到藥物的溶解度和穩(wěn)定性問(wèn)題。

　　(2)滲透壓：眼球能適應(yīng)的滲透壓范圍相當(dāng)于濃度為0.6%～1.5%的氯化鈉溶液。超過(guò)2%就有明顯的不適。低滲溶液應(yīng)該用合適的藥物調(diào)成等滲，如氯化鈉、硼酸、葡萄糖等。眼球?qū)B透壓的感覺(jué)不如對(duì)pH值敏感。

　　(3)無(wú)菌：眼部有無(wú)外傷是滴眼劑無(wú)菌要求嚴(yán)格程度的界限。用于眼外傷的眼用制劑(包括手術(shù)后用藥)要求絕對(duì)無(wú)菌。這類(lèi)滴眼劑不允許加入抑菌劑，所以一經(jīng)開(kāi)啟，不能放置再用或按注射劑要求單劑量包裝。一般用的滴眼劑(即用于無(wú)眼外傷的患者)，要求無(wú)致病菌。按衛(wèi)生部的規(guī)定檢查，不得有綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌。多劑量劑型，易于染菌，要加抑菌劑。抑菌劑要作用迅速，要在1～2小時(shí)內(nèi)達(dá)到無(wú)菌。

　　(4)澄明度：一般玻璃容器的滴眼劑按注射劑的澄明度檢查方法檢查。有色玻璃或塑料容器的滴眼劑應(yīng)在照度3000～5000 lx下用眼檢視，溶液應(yīng)澄明，特別不得有玻璃屑。

　　(5)粘度：滴眼劑的粘度適當(dāng)增大，可使藥物在眼內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)，有利于增強(qiáng)藥物的作用，有助于減少刺激性。滴眼劑合適的粘度在4.0～5.0 mPa.s之間。

　　(6)穩(wěn)定性：滴眼劑類(lèi)似注射劑，也存在穩(wěn)定性問(wèn)題。要有一定的穩(wěn)定性，以保證用藥的安全有效。

　　混懸型滴眼劑藥物細(xì)度要求：含15μm以下的顆粒不得少于90%，不得大于50μm，混懸液中不應(yīng)有玻璃，顆粒應(yīng)易搖勻，不得結(jié)塊。

　　散劑、顆粒劑、膠囊劑和丸劑

　　1、常用的固體制劑包括：散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、滴丸劑、膜劑。

　　2、固體制劑的共性：

　　(1)物理、化學(xué)穩(wěn)定性比液體制劑好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便;

　　(2)制備過(guò)程前處理的單元操作(粉碎、過(guò)篩、混合等)經(jīng)歷相同;

　　(3)藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過(guò)生理膜，被吸收入血。

　　3、改善藥物溶出速度的措施：

　　溶出速度與S、CS、k成正比

　　(1)S↑增大藥物溶出面積：微粉化減小藥物粒徑

　　(2)CS↑增加藥物溶解度：提高溫度，改變晶型，制成固體分散體等

　　(3)k↑加快攪拌，增大溶解速度

　　散劑

　　一、定義：散劑系指一種或數(shù)種藥物與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合而制成的干燥粉末狀制劑，可內(nèi)服或外用。(西藥應(yīng)用不多例如蒙脫石散、聚乙二醇4000散、嗜酸乳桿菌散，中藥一定應(yīng)用：《中國(guó)藥典》2015年版一部收載散劑約50種)

　　二、分類(lèi)：

　　1、按藥味：?jiǎn)紊┡c復(fù)散劑

　　2、按劑量：分劑量散與不分劑量散

　　3、按用途：溶液散(PEG散)、煮散(酒漬或煎湯服用)、吹散(耳、鼻、喉部位，珠黃吹喉散)、吹耳散

　　4、內(nèi)服散

　　5、外用散

　　三、特點(diǎn)：

　　1、粉碎程度大，比表面積大、易于分散、起效快

　　2、外用覆蓋面積大，起保護(hù)和收斂等作用

　　3、貯存、運(yùn)輸、攜帶比較方便

　　4、制備工藝簡(jiǎn)單，易分劑量,便于嬰幼兒服用

　　四、制備：

　　物料前處理→粉碎→過(guò)篩→混合→分劑量→質(zhì)量檢查→包裝儲(chǔ)存。

　　粉碎→過(guò)篩→混合：是固體制劑的單元操作，即固體制劑制備前均要進(jìn)行此操作。

　　1、粉碎：將大塊物料借助機(jī)械力破碎成適宜大小的顆�；蚣�(xì)粉的操作。

　　目的：減小粒徑、增加表面積。

　　意義：難溶性藥物的溶出速度、生物利用度↑;混合均勻↑;固體藥物分散度↑;有效成分提取↑。

　　方法：干法粉碎和濕法粉碎。

　　(1)干法粉碎法：藥物干燥(水分<5%)后進(jìn)行粉碎。脆性或結(jié)晶性藥物(撞擊或錘式粉碎機(jī));纖維性中藥材(剪切式粉碎機(jī))。

　　(2)濕法粉碎法：藥物中加入適量水或其他液體實(shí)施研磨，又稱為加液研磨法。難以研細(xì)藥物如樟腦、冰片、薄荷腦等。要求特別細(xì)度的難溶性藥物如爐甘石、朱砂、雄黃、珍珠、滑石等采用水飛法。

　　(3)水飛法：

　　粉碎機(jī)：研缽、球磨機(jī)、流能磨。

　　(1)研缽。

　　(2)球磨機(jī)：結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，密閉操作，粉塵少，適用于毒，劇或貴重藥物，吸濕性強(qiáng)藥物。便于制備無(wú)菌產(chǎn)品。操作方法適當(dāng)，可得10μm左右微粉。

　　(3)流能磨：利用高壓氣流使藥物的顆粒之間以及顆粒與室壁之間碰撞而產(chǎn)生強(qiáng)烈的粉碎作用;具冷卻效應(yīng)，適用于抗生素、酶及低熔點(diǎn)或其它對(duì)熱敏感藥物;粉碎與篩分同時(shí)進(jìn)行;可得5μm大小均勻微粉。

　　2、篩分：

　　目的：均勻的粒子群。

　　意義：質(zhì)量控制：粒度要求;生產(chǎn)控制：混合度、流動(dòng)性、充填性。

　　設(shè)備：沖眼篩：金屬不變形，≈搖動(dòng)篩;編制篩：尼龍篩變形，≈振蕩篩。

　　散劑粉末粗細(xì)要求：

　　(1)一般散劑應(yīng)能通過(guò)：細(xì)粉，過(guò)六號(hào)篩(100目，150μm)。

　　(2)難溶性藥物、收斂劑、吸附劑、兒科或外用散：最細(xì)粉，過(guò)七號(hào)篩(120目，125μm)。

　　(3)眼膏中混懸藥物的粒度應(yīng)小于：極細(xì)粉，過(guò)九號(hào)篩(200目，75μm)。

　　3、混合：

　　目的：使各組分混合均勻，色澤一致，以保證含量準(zhǔn)確。

　　機(jī)理：對(duì)流混合、剪切混合、擴(kuò)散混合。

　　(1)對(duì)流混合：較大位移的總體混合。

　　(2)剪切混合：內(nèi)部力的作用產(chǎn)生滑動(dòng)面，局部混合。

　　(3)擴(kuò)散混合：相鄰粒子間相互交換位置,局部混合。

　　方法：

　　(1)實(shí)驗(yàn)室：攪拌混合，研磨混合，過(guò)篩混合。

　　(2)大生產(chǎn)：攪拌混合、容器攪拌。

　　設(shè)備：

　　(1)容器旋轉(zhuǎn)型：水平圓筒型、V型、雙錐型。

　　(2)容器固定型：攪拌槽型、錐型垂直螺旋型。

　　影響混合效果的因素：各組分比例、密度、粘附性與帶電性、含液體或易吸濕性的組分、含可形成低共熔混合物的組分。

　　(1)各組分比例：組分比例相差過(guò)大時(shí)，可采用等量遞加混合法。

　　(“倍散”：小劑量劇毒藥+填充劑→稀釋成10倍散、100倍散等。)

　　(2)各組分密度：差異較大時(shí)，先裝密度小(質(zhì)輕)的物料，再放入密度大(質(zhì)重)者。

　　(3)各組分粘附性與帶電性：一般應(yīng)將量大或不易吸附的藥粉或輔料墊底，量小或易吸附者后加入。

　　(混合摩擦?xí)r易產(chǎn)生表面電荷而影響粉末的混合，通常加入少量表面活性劑、潤(rùn)滑劑或增大濕度，可消除靜電。)

　　(4)含液體或易吸濕性的組分：處方中含液體，可用處方中其他組分吸收，或采用吸收劑(磷酸鈣、蔗糖等)。

　　(若含有易吸濕性的組分應(yīng)在混合前采取相應(yīng)措施，方能混合均勻。)

　　(5)含可形成低共熔混合物的組分：根據(jù)情況盡量避免形成低共熔物的混合比。

　　4、分劑量：混合均勻的散劑，按需要的劑量分成等重分?jǐn)?shù)的過(guò)程稱分劑量。

　　方法：目測(cè)法、重量法、容量法(機(jī)械化大生產(chǎn)常用)。

　　5、質(zhì)量檢查：

　　(1)粒度。

　　(2)外觀均勻度：取散劑適量置光滑紙上，平鋪約125px2，將其表面壓平，在亮處觀察，應(yīng)呈現(xiàn)均勻的色澤，無(wú)花紋、色斑。

　　(3)干燥失重：除另有規(guī)定外，減失重量不得超過(guò)2.0%。

　　(4)水分：除另有規(guī)定外，不得超過(guò)9.0%。

　　(5)裝量差異。

　　(6)吸濕性。

　　五、吸濕性：散劑包裝與儲(chǔ)存的重點(diǎn)在于防潮�？刂粕┵|(zhì)量：測(cè)定吸濕特性、防止吸濕措施。

　　1、吸濕：當(dāng)空氣中的水蒸氣分壓大于藥物粉末本身產(chǎn)生的飽和水蒸氣壓時(shí)，固體藥物粉末將吸附水分子，這種現(xiàn)象一般稱為吸濕。

　　2、藥物的這種吸濕特性可用吸濕平衡曲線來(lái)表示，即先求出藥物在不同濕度下的(平衡)吸濕量，再以吸濕量對(duì)相對(duì)濕度作圖，即可繪出吸濕平衡曲線。

　　3、水溶性藥物在相對(duì)濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對(duì)濕度增大到一定值時(shí)，吸濕量急劇增加，一般把這個(gè)吸濕量開(kāi)始急劇增加的相對(duì)濕度稱為臨界相對(duì)濕度(CRH)，水溶性藥物均有固定的CRH值;CRH越大越不易吸濕。

　　4、幾種水溶性藥物混合后，其吸濕性有如下特點(diǎn)：“混合物的CRH約等于各藥物CRH的乘積，即CRHAB≈CRHA×CRHB，而與各組分的比例無(wú)關(guān)”。此即所謂Elder假說(shuō)，它不適用于有相互作用或有共同離子影響的藥物。非水溶性藥物無(wú)特定的CRH值。

　　測(cè)定CRH有如下意義：

　　(1)CRH值可作為藥物吸濕性指標(biāo)，一般CRH愈大，愈不易吸濕;

　　(2)控制生產(chǎn)、貯藏的環(huán)境條件，應(yīng)將生產(chǎn)以及貯藏環(huán)境的相對(duì)濕度控制在藥物CRH值以下以防止吸濕;

　　(3)為選擇防濕性輔料提供參考，一般應(yīng)選擇CRH值大的物料作輔料。

　　顆粒劑

　　一、顆粒劑的概念：

　　顆粒劑是將藥物與適宜的輔料混合而制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。

　　粒度范圍：不能通過(guò)1號(hào)篩和能通過(guò)5號(hào)篩粒子總和不能超過(guò)15%。若粒徑在105～500um范圍內(nèi)，又稱為細(xì)粒劑。

　　1、顆粒劑的分類(lèi)：可溶性顆粒劑(吞服);混懸型顆粒劑(沖服);泡騰性顆粒劑(沖服)。

　　2、特點(diǎn)(與散劑相比)：

　　(1)飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性小;

　　(2)服用方便;

　　(3)必要時(shí)可包衣：防潮性、緩釋性、腸溶性;

　　(4)注意多種顆粒的混合均勻度。

　　二、顆粒劑的制備：

　　粉碎→過(guò)篩→混合→制軟材(判斷：手握成團(tuán)、輕壓即散)→制濕顆粒(擠出制粒、流化制粒)→顆粒干燥→整粒、分級(jí)→分劑量→包裝。

　　三、顆粒劑質(zhì)量檢查：

　　1、外觀

　　2、粒度：不能通過(guò)1號(hào)篩&能通過(guò)5號(hào)篩的粉末總數(shù)不超過(guò)15%(單劑量5包或多劑量1包)

　　3、干燥失重：不得超過(guò)2.0%

　　4、溶化性檢查：10g加熱水200ml，攪拌5min，應(yīng)溶化或些微渾濁

　　5、裝量差異

　　6、衛(wèi)生學(xué)檢查

　　膠囊劑和丸劑

　　一、膠囊劑概述：

　　膠囊劑系指將藥物(或加有輔料)填裝于空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中制成的固體制劑。

　　囊材組成：明膠、甘油、水及其他輔料。

　　膠囊劑分類(lèi)：硬膠囊劑、軟膠囊劑、腸溶膠囊劑和結(jié)腸靶向膠囊劑。

　　1、硬膠囊劑系將一定量藥物及適當(dāng)?shù)妮o料(也可不加輔料)制成均勻的粉末或顆粒，填裝于空心硬膠囊中制成。

　　2、軟膠囊劑系將一定量的藥物(或藥材提取物)溶于適當(dāng)液體輔料中，再用壓制法或滴制法使之密封于球形或橄欖形的軟質(zhì)膠囊中。

　　膠囊劑特點(diǎn)：

　　1、能掩蓋藥物不良嗅味、提高穩(wěn)定性

　　2、藥物的生物利用度較高

　　3、液體藥物固體劑型化

　　4、可延緩藥物釋放和定位釋藥

　　不宜制成膠囊劑的藥物(囊材組成：明膠、甘油、水及其他輔料)：

　　1、藥物水溶液或稀乙醇溶液——膠囊壁溶化

　　2、易風(fēng)化性藥物——膠囊壁軟化

　　3、吸濕性強(qiáng)藥物——膠囊壁脆裂

　　4、易溶性的刺激性藥物——刺激黏膜

　　二、硬膠囊劑：

　　1、空膠囊的組成與規(guī)格：

　　原材料要求主要材料為明膠，應(yīng)符合一定規(guī)定，具有一定的粘度，膠凍力和pH。

　　A型明膠用酸法處理，等電點(diǎn)pH7~9;B型明膠用堿法處理，等電點(diǎn)pH4.7~5.2。

　　以骨骼明膠和豬皮明膠混合使用較理想(骨明膠質(zhì)地堅(jiān)硬、性脆透明度差;豬皮明膠可塑性、透明度好)

　　空膠囊制備時(shí)常需加入的輔料：

　　(1)增塑劑(甘油、山梨醇，增加韌性與可塑性)

　　(2)增稠劑(瓊脂，減少流動(dòng)性)

　　(3)遮光劑(TiO2，適用于光敏感性藥物)

　　(4)著色劑(食用色素，為了美觀和便于識(shí)別)

　　(5)防腐劑(尼泊金，為了防止霉變)

　　空膠囊制備工藝：空膠囊制備普遍采用的方法是將不銹鋼制的栓模浸入明膠溶液形成囊殼的栓模法。溶膠→蘸膠(制胚)→干燥→拔殼→切割→整理等六個(gè)工序，主要由自動(dòng)化生產(chǎn)線完成。生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)達(dá)10000級(jí)，溫度10-25℃，相對(duì)濕度35% ~ 45%。

　　空膠囊的規(guī)格與質(zhì)量：空膠囊規(guī)格由大到小分為000、00、0、1、2、3、4、5號(hào)共8種，常用0~5號(hào)。

　　2、硬膠囊劑的制備工藝：

　　(1)物料的處理與填充：

　�、僦苯犹畛�(藥物本身具有良好流動(dòng)性)

　�、诩尤胼o料改善流動(dòng)性再填充

　　③加入輔料制成顆粒后再填充

　　小量制備—用膠囊板手工填充;大量生產(chǎn)—自動(dòng)膠囊填充機(jī)

　　(2)膠囊規(guī)格的選擇與套合、封口：

　　應(yīng)按藥物劑量所占容積選用最小空膠囊。試裝后選用適當(dāng)號(hào)碼的空膠囊。測(cè)定堆密度，按劑量計(jì)算容積以選用膠囊號(hào)數(shù)。

　　三、軟膠囊劑：

　　優(yōu)勢(shì)：液體藥物固化;外觀形式新穎;不會(huì)形成二次污染;攜帶方便。

　　1、軟膠囊劑的組成與質(zhì)量控制(影響軟膠囊成型的因素)：

　　(1)囊殼的組成的影響：

　　特點(diǎn)：具有可塑性與彈性

　　組成：明膠、增塑劑、水三者所構(gòu)成

　　重量比：干明膠：干增塑劑：水=1:(0.4～0.6):1

　　常用增塑劑：甘油、山梨醇或二者的混合物

　　(2)藥物性質(zhì)與液體介質(zhì)的影響：

　　對(duì)蛋白質(zhì)性質(zhì)無(wú)影響的藥物和附加劑才能填充

　　液體藥物若含5%水或?yàn)樗苄�、揮發(fā)性、小分子有機(jī)物、醛等均不宜制成軟膠囊

　　液態(tài)藥物pH以2.5-7.5為宜，可選用磷酸鹽、乳酸鹽等緩沖液調(diào)整

　　軟膠囊中可以填充各種油類(lèi)或?qū)γ髂z無(wú)溶解作用的液體藥物、藥物溶液或混懸液，也可填充固體粉末、顆粒

　　(3)藥物為混懸液時(shí)對(duì)膠囊大小的影響：

　　液體介質(zhì)常為油或PEG400

　　“基質(zhì)吸附率”：1g 固體藥物制成混懸液時(shí)所需液體基質(zhì)的克數(shù)，基質(zhì)吸附率=基質(zhì)重量/ 固體藥物重量

　　選擇模具：根據(jù)基質(zhì)吸附率，測(cè)定堆密度，選擇制備一定劑量混懸液所需模具的大小

　　2、軟膠囊的制備方法：

　　(1)滴制法：明膠與油狀藥物為兩相，通過(guò)滴制機(jī)，以不同速度噴出，使明膠液包裹油狀藥物，滴入另一種不相混溶的冷卻液(如液狀石蠟)中，因表面張力作用，形成球形，最后凝固成囊。

　　(2)壓制法：生產(chǎn)中常用，用明膠、甘油、水溶解后制成膠板(或膠帶);藥物置于兩塊膠帶之間，用鋼模壓制成型;生產(chǎn)時(shí)，可用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)扎囊機(jī)。

　　四、膠囊劑的質(zhì)量要求：

　　應(yīng)符合藥典“制劑通則”項(xiàng)下對(duì)膠囊劑的要求：

　　1、外觀：應(yīng)整潔，不得有粘結(jié)、變形或破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無(wú)異臭。硬膠囊劑的內(nèi)容物應(yīng)干燥、松緊適度、混合均勻。

　　2、水分：硬膠囊劑內(nèi)容物的水分，除另有規(guī)定外，不得超出9.0%。

　　3、裝量差異：取20粒，每粒裝量與平均裝量相比較，超出裝量差異限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍(平均裝量為0.3g以下，裝量差異限度為±10.0%;0.3g或0.3g以上，裝量差異限度為±7.5%)。

　　4、崩解時(shí)限：硬膠囊：30min;軟膠囊：60min。

　　5、溶出度。

　　五、包裝與儲(chǔ)存：

　　1、膠囊劑的囊材性質(zhì)決定包裝材料與儲(chǔ)存環(huán)境對(duì)膠囊劑的質(zhì)量都有明顯的影響;

　　2、高溫、高濕使膠囊劑變軟、發(fā)粘、膨脹或染菌，崩解時(shí)間延長(zhǎng)、溶出速度改變;

　　3、一般應(yīng)選用密閉性能良好的玻璃容器、透濕系數(shù)小的塑料容器和泡罩式包裝，環(huán)境溫度<25℃、相對(duì)濕度<45%，密閉貯藏。

　　丸劑

　　丸劑系指藥物與適宜的輔料以適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ瞥傻那驙罨蝾?lèi)球狀的固體制劑。包括滴丸、糖丸、小丸(微丸)。一般供口服。

　　丸劑特點(diǎn)：

　　1、緩慢釋放藥物，對(duì)毒劇、刺激性藥物可減少毒性，適用于慢性疾病;

　　2、可制成速效丸劑;

　　3、可容納固體、半固體及液體藥物;

　　4、設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便、成本低。

　　丸劑分類(lèi)：

　　1、滴丸劑：系指固體或液體藥物與基質(zhì)加熱熔融后溶解、乳化或混懸于基質(zhì)中，再滴入不相混溶的冷凝液中，由于表面張力的作用使液滴收縮成球并冷凝而制成的丸狀制劑，主要供口服。

　　2、糖丸：系指以適宜大小的糖�；蚧|(zhì)為核心，用糖粉和其他輔料的混合物為撒粉材料，選用適宜的黏合劑或潤(rùn)濕劑制丸，并將主藥以適宜的方法分次包裹在糖丸中而制成的制劑。

　　3、小丸(微丸)：系指將藥物與適宜的輔料均勻混合，選用適宜的黏合劑或潤(rùn)濕劑以適當(dāng)方法制成的球狀或類(lèi)球狀固體制劑。其粒徑應(yīng)為0.5-3.5mm。

　　滴丸劑特點(diǎn)：

　　1、設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便、生產(chǎn)率高;

　　2、質(zhì)量穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)確、增加穩(wěn)定性;

　　3、液態(tài)藥物固化;

　　4、吸收迅速、生物利用度高(固體分散技術(shù));

　　5、發(fā)展了耳、眼科用藥的新劑型。

　　滴丸劑常用基質(zhì)：

　　滴丸劑所用的基質(zhì)一般具備類(lèi)似凝膠的不等溫溶膠與凝膠的互變性，分為兩大類(lèi)：

　　1、水溶性基質(zhì)：PEG 6000、PEG 4000、硬脂酸鈉、甘油明膠;

　　2、脂溶性基質(zhì)：常用的有硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蟲(chóng)蠟等。

　　滴丸的制備方法：

　　1、工藝流程：藥物+基質(zhì)→混懸或熔融→滴制→冷卻→洗丸→干燥→選丸→質(zhì)檢→分裝。

　　2、設(shè)備：由滴管、保溫設(shè)備、控制冷卻液溫度的設(shè)備、冷卻液容器等組成，應(yīng)根據(jù)滴丸與冷卻液相對(duì)密度差異選擇。

　　3、冷凝液選擇：

　　(1)基質(zhì)性質(zhì)：脂溶性基質(zhì)：水或不同濃度乙醇;水溶性基質(zhì)：液狀石蠟、植物油、甲基硅油。

　　(2)滴丸與冷卻液密度。

　　4、滴丸圓整成形、丸重差異合格的關(guān)鍵是：適宜基質(zhì);滴管內(nèi)外口徑;恒溫，液壓恒定，及時(shí)冷卻。

　　滴丸劑質(zhì)量檢查：

　　1、溶散時(shí)限：普通滴丸：30min;包衣滴丸：1小時(shí)。

　　2、重量差異。

 

 

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