2013年初級護師生理學輔導知識：激素作用的機制

　　(一)含氮激素作用機制-第二信使學說

　　含氮激素作用于靶細胞膜上，與膜上的特異受體結(jié)合，從而激活膜上的腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)，促進胞漿內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)一磷酸腺苷(cyclic AMP，cAMP)， cAMP激活無活性的蛋白激酶， 通過催化細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的磷酸化作用，誘發(fā)靶細胞的生理效應(yīng)。在這一過程中，激素將信息傳至靶細胞，而cAMP則將此信息傳至細胞內(nèi)的有關(guān)酶系， 因此稱cAMP為第二信使，激素為第一信使。信息由第一信使傳遞給第二信使，引起細胞內(nèi)一系列的酶促反應(yīng)， 從而發(fā)生調(diào)節(jié)作用，這是第二信使學說的基本內(nèi)容。

　　第二信使作用機制以cAMP為第二信使學說地提出，推動了激素作用機制的研究工作迅速深入發(fā)展。 近年來的研究資料表明，cAMP并不是惟一的第二信使，可能做為第二信使的化學物質(zhì)還有cGMP、三磷酸肌醇、二磷酰甘油、Ca2+等。另外， 關(guān)于細胞表面受體調(diào)節(jié)、酰苷酸環(huán)化酶活化機制、蛋白激酶C的作用等方面的研究都取得了很大進展，現(xiàn)概述如下：

　　1.激素與受體的相互作用：激素的膜受體多為糖蛋白，其結(jié)構(gòu)一般分為三部分：細胞膜外區(qū)段、質(zhì)膜部分和細胞膜內(nèi)區(qū)段。細胞膜外區(qū)段含有許多糖基，是識別激素并與之結(jié)合的部位。激素分子和靶細胞膜受體的表面，均由許多不對稱的功能基團構(gòu)成極為復雜而又可變的立體構(gòu)型。激素和受體可以相從誘導而改變本身的構(gòu)型以適應(yīng)對方的構(gòu)型，這就為激素與受體發(fā)生專一性結(jié)合提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。

　　激素與受體的結(jié)合力稱為親和力(affinity)。一般來說， 由于相互結(jié)合是激素作用的第-步，所以親和力與激素的生物學作用往往一致，但激素的類似物可與受體結(jié)合而不表現(xiàn)激素的作用，相反卻阻斷激素與受體相結(jié)合。實驗證明，親和力可以隨生理條件的變化而發(fā)生改變，如動物性周期的不同階段，卵巢顆粒細胞上的卵泡刺激素(FSH)受體的親和力是不相同的。 某一激素與受體結(jié)合時，其鄰近受體的親和力也可出現(xiàn)增高或降低的現(xiàn)象。

　　受體除表現(xiàn)親和力改變外，其數(shù)量也可發(fā)生變化。有人用人淋巴細胞膜上胰島素受體進行觀察發(fā)現(xiàn)，如長期使用大劑量的胰島素，將出現(xiàn)胰島素受體數(shù)量減少，親和力也降低; 當把胰島素的量降低后，受體的數(shù)量和親和力可恢復正常。許多種激素(如促甲狀腺激素、絨毛膜促性腺激素、黃體生成素、卵泡刺激素)都會出現(xiàn)上述情況。這種激素使其特異性受體數(shù)量減少的現(xiàn)象， 稱為衰減調(diào)節(jié)或簡稱下調(diào)(down regulation)。下調(diào)發(fā)生的機制可能與激素-受體復合物內(nèi)移入胞有關(guān)。相反， 有些激素(多在劑量較小時)也可使其特異性受體數(shù)量增多，稱為上增調(diào)節(jié)或簡稱上調(diào)(up regulation)，如催乳素、卵泡刺激素、血管緊張素等都可出現(xiàn)上調(diào)現(xiàn)象。下調(diào)或上調(diào)現(xiàn)象說明， 受體的合成與降解處于動態(tài)平衡之中，其數(shù)量是這一平衡的結(jié)果，它的多少與激素的量相適應(yīng)，以調(diào)節(jié)靶細胞對激素的敏感性與反應(yīng)強度。

　　2.G蛋白在信息傳遞中的作用 激素受體與腺苷酸環(huán)化酶是細胞膜上兩類分開的蛋白質(zhì)。激素—受體結(jié)合的部分在細胞膜的外表面，而腺苷酸環(huán)化酶在膜的胞漿面，兩者之間存在一種起耦聯(lián)作用的調(diào)節(jié)蛋白-鳥苷酸結(jié)合蛋白(guanine nucleotide-binding regulatory protein)，簡稱G蛋白。G蛋白由α、β和γ三個亞單位組成，α亞單位上有鳥苷酸結(jié)合位點。當G蛋白上結(jié)合的鳥苷酸為GTP時則激活而發(fā)揮作用，但當G蛋白上的GTP水解為GDP時則失去活性。當激素與受體結(jié)合時，活化的受體便與G蛋白的α亞單位結(jié)合，并促使其與β、γ亞單位脫離，才能對腺苷酸環(huán)化酶起激活或抑制作用。

　　G蛋白可分為興奮型G蛋白(Gs)和抑制型G蛋白(Gi)。Gs的作用是激活腺苷酸環(huán)化酶，從而使cAMP生成增多;Gi的作用則是抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，使cAMP生成減少。有人提出，細胞膜的激素受體也可分為興奮型(Rs)與抑制型(Ri)兩種，它們分別與興奮性激素(Hs)或抑制性激素(Hi)發(fā)生結(jié)合，隨后分別啟動Gs或Gi，再通過激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶使cAMP增加或減少而發(fā)揮作用。

　　3.三磷酸肌醇和二酰甘油為第二信使的信息傳遞系統(tǒng) 許多含氮激素是以cAMP為第二信使調(diào)節(jié)細胞功能活動的，但有些含氮激素的作用信息并不以cAMP為媒介進行傳遞，如胰島素、催產(chǎn)紊、催乳素、某些下丘腦調(diào)節(jié)肽和生長因子等。實驗表明，這些激素作用于膜受體后，往往引起細胞膜磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)變成為三磷酸肌醇(inositol 1，4，5-triphosphate，IP3)和二酰甘油(diacylglycerol，DG)，并導致胞漿中Ca2+濃度增高。近年來，有人提出IP3和DG可能是第二信使的學說，引起人們的重視， 并且得到越來越多的實驗證實。

　　這一學說認為，在激素的作用下，可能通過G蛋白的介導，激活細胞膜內(nèi)的磷脂酶C(phospholipase C，PLC)，它使由磷脂酰肌醇(PI)二次磷酸化生成的磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)分解，生成IP3和DG。DG生成后仍留在膜中，IP3則進入胞漿。在未受到激素作用時，細胞膜幾乎不存在游離的DG，細胞內(nèi)IP3的含量也極微， 只有在細胞受到相應(yīng)激素作用時，才加速PIP2的降解，大量產(chǎn)生IP3和DG。IP3的作用是促使細胞內(nèi)Ca2+貯存庫釋放Ca2+進入胞漿。細胞內(nèi)Ca2+主要貯存在線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。實驗證明，IP3引起Ca2+的釋放是來自內(nèi)質(zhì)網(wǎng)而不是線粒體，因為在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上有IP3受體，IP3與其特異性受體結(jié)合后，激活Ca2+通道，使Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進入胞漿。IP3誘發(fā)Ca2+動員的最初反應(yīng)是引起短暫的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+，隨后是由Ca2+釋放誘發(fā)作用較長的細胞外Ca2+內(nèi)流， 導致胞漿中Ca2+濃度增加。Ca2+與細胞內(nèi)的鈣調(diào)蛋白(calmodulin，CaM)結(jié)合后，可激活蛋白激酶，促進蛋白質(zhì)磷酸化，從而調(diào)節(jié)細胞的功能活動。

　　類固醇激素作用機制DG的作用主要是它能特異性激活蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，PKC的激活依賴Ca2+的存在。激活的PKC與PKA一樣可使多種蛋白質(zhì)或酶發(fā)生磷酸化反應(yīng)，進而調(diào)節(jié)細胞的生物效應(yīng)。 此外，DG的降解產(chǎn)物花生四烯酸是合成前列腺素的原料，花生四烯酸與前列腺素的過氧化物參與鳥苷酸環(huán)化酶的激活，促進cAMP的生成。cAMP作為另一種可能的第二信使，通過激活蛋白激酶G(PKG)而改變細胞的功能。

　　(二) 類固醇激素作用機制-基因調(diào)節(jié)學說

　　類固醇激素分子量小且是脂溶性的， 可以擴散通過細胞膜進入細胞內(nèi)與胞漿中的受體結(jié)合，形成激素-胞漿受體復合物。激素-胞漿受體復合物可進入細胞核內(nèi)。復合物再與核內(nèi)受體結(jié)合， 轉(zhuǎn)變?yōu)榧に?核內(nèi)受體復合物，啟動DNA的轉(zhuǎn)錄過程，生成新的信使核糖核酸(mRNA)轉(zhuǎn)移至胞漿內(nèi)，翻譯合成新的蛋白質(zhì)(酶)，從而引起相應(yīng)的生理效應(yīng)(見動畫)。